脂質メディエーターによる脂肪細胞分化制御の分子基盤

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21570151
• 研究機関: 大阪薬科大学
• 研究代表者: 藤森 功 大阪薬科大学, 薬学部, 講師 (70425453)
• キーワード: 脂質メディエーター / 脂肪細胞 / 分化制御

研究概要

脂肪細胞において、PGE_2とPGF_<2α>の産生はいずれも脂肪細胞の分化開始とともに上昇し、3時間後をピークとして急減し、以降はいずれも低い産生レベルであった。これらの産生レベルは、COX-2の発現パターンと類似しており、脂肪細胞においてPGE_2とPGF_<2α>の産生はCOX-2の発現レベルによって決まることが分かった。PGE_2とPGF_<2α>はEP4受容体およびFP受容体を介して、MEK/ERK経路を活性化し、-59に存在するCRE(cyclic AMP-responsive element)にCREBが結合することによりCOX-2遺伝子の発現が上昇することが分かった。さらに、これらの経路が活性化されることにより、PGE_2とPGF_<2α>の産生が増強されることが分かった。EP4受容体とFP受容体の特異的アゴニストおよびアンタゴニストを用いた実験から、PGE_2とPGF_<2α>による脂肪細胞の初期の分化の抑制は、それぞれ独立して起こるがその産生レベルの調節は協調して起こることが分かった。これにより、PGE_2とPGF_<2α>による脂肪細胞分化初期のポジティブフィードバックによる、脂肪細胞の分化を抑制するPGF_<2α>およびPGE_2の産生を増強し、強力に脂肪細胞の分化初期の進展抑制のための分子機構が解明された。
また、PGD_2による脂肪細胞分化活性化機構の解析を行い、LC-MS解析から、脂肪細胞ではPGD_2ではなく、PGD_2の代謝物の一つであるΔ^<12>-PGJ_2がPPARγを介して脂肪細胞の分化を活性化することが分かった。
動物を用いた解析では、PGD_2を過剰産生するマウスを作製し、PGD_2が肥満を促進することを明らかにした。一方、脂肪組織におけるPGD_2の機能を解析するために、脂肪細胞特異的プロモーターであるFABP4プロモーターにより脂肪細胞特異的にcre recombinaseを発現するマウスとflox/L-PGDSマウスを交配し、脂肪組織特異的L-PGDS遺伝子欠損マウスを作製し解析を開始した。

研究成果

• [雑誌論文] Very long chain-fatty acids enhance adipogenesis through co-regulation of Elovl3 and PPARγ in 3T3-L1 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab. 巻: (印刷中)
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00623.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential expression and function of alternative splicing variants of human liver X receptor α (2012)
  • 著者名/発表者名: Endo-Umeda, K.
  • 雑誌名: Mol.Pharm. 巻: 81 ページ: 800-810
  • DOI: 10.1124/mol.111.077206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipocalin-type prostaglandin D synthase protects against oxidative stress-induced neuronal cell death (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara, A.
  • 雑誌名: Biochem.J. 巻: 443 ページ: 75-84
  • DOI: 10.1042/BJ20111889
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid degradation of cyclooxygenase-1 and hematopoietic prostaglandin D synthase through ubiquitin-proteasome system in response to intracellular calcium level (2012)
  • 著者名/発表者名: Yazaki, M.
  • 雑誌名: Mol.Biol.Cell 巻: 23 ページ: 12-21
  • DOI: 10.1091/mbc.E11-07-0623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of paraquat-induced apoptosis in human neuronal SH-SY5Y cells by lipocalin-type prostaglandin D synthase (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimori, K.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: 120 ページ: 279-291
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07570.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiadipogenic effect of dietary apigenin through activation of AMPK in 3T3-L1 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono, M. and Fujimori, K
  • 雑誌名: J. Agric. Food Chem 巻: 59 ページ: 13346-13352
  • DOI: DOI:10.1021/jf203490a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipokine ganglioside GM2 activator protein stimulates insulin secretion (2011)
  • 著者名/発表者名: Higashi, K., Kubo, H., Watanabe, H., Fujimori, K., Mikami, T., and Kaneko, H
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 585 ページ: 2587-2591
  • DOI: DOI:10.1016/j.febslet.2011.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] プロスタグランジンによる脂肪細胞の分化制御の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤森功
  • 雑誌名: 日本応用酵素協会誌 巻: 46 ページ: 1-12
• [雑誌論文] Protective effects of quercetin against hydrogen peroxide-induced apoptosis in human neuronal SH-SY5Y cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Suematsu, N.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 巻: 504 ページ: 223-227
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2011.09.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel suppression mechanism operating in early phase of adipogenesis by positive feedback loop for enhancement of cyclooxygenase-2 expression through prostaglandin F2α receptor-mediated activation of MEK/ERK-CREB cascade (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueno, T.
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 278 ページ: 2901-2912
  • DOI: 10.1111/j.1742-4658.2011.08213.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Niacin promotes adipogenesis by reducing production of anti-adipogenic PGF_<2α> through suppression of C/EBPβ-activated COX-2 expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimori, K.
  • 雑誌名: Prostaglandins Other Lipid Mediat. 巻: 94 ページ: 96-103
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪細胞におけるHDAC阻害剤による脂肪酸合成抑制 (2012)
  • 著者名/発表者名: 柚山美希
  • 学会等名: 日本薬学会第132回年会
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] 神経細胞におけるH_2O_2誘導アポトーシスに対するケルセチンの保護効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 末松那実子
  • 学会等名: 日本薬学会第132回年会
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] アピゲニンによるAMPK活性化を介した脂肪細胞の分化抑制機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小野真冬
  • 学会等名: 日本薬学会第132回年会
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] プロスタグランジンによる脂肪細胞分化制御の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤森功
  • 学会等名: 第3回脂質メディエーターワークショップ
  • 発表場所: 立命館大学びわこキャンパス(招待講演)
  • 年月日: 20111200
• [学会発表] A novel SOX5 splicing isoforms expressed in mouse brain during sleep (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagata, N.
  • 学会等名: WorldSleep2011
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] COX-2のメチル化による脂肪細胞の分化抑制機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村紘子
  • 学会等名: フォーラム2011:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 金沢エクセルホテル東急
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] 脂肪細胞におけるPGE合成酵素の同定と機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢野睦美
  • 学会等名: フォーラム2011:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 金沢エクセルホテル東急
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] HDAC阻害剤による脂肪細胞分化抑制機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柚山美希
  • 学会等名: 第61回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 神戸学院大学
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] ケルセチンによる神経細胞のアポトーシス抑制機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 末松那実子
  • 学会等名: 第61回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 神戸学院大学
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] アピゲニンによる脂肪細胞分化抑制機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小野真冬
  • 学会等名: 第61回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 神戸学院大学
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] COX-2のメチル化を介した脂肪細胞の分化制御機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村紘子
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 20110900
• [学会発表] 脂肪細胞におけるPGE合成酵素の同定と機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢野睦美
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 20110900
• [学会発表] ウシ由来GMP reductaseの発現と機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 篠原貴宏
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 20110900
• [学会発表] Protective effect of lipocalin-type prostaglandin D synthase against oxidative stress-induced cell death in SH-SY5Y cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Inui, T.
  • 学会等名: 36th FEBS Congress
  • 発表場所: Torino (Italy)
  • 年月日: 20110600
• [学会発表] COX-2のメチル化を介した脂肪細胞の分化制御機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村紘子
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: KKRホテル熊本
  • 年月日: 20110500
• [学会発表] 脂肪細胞におけるPGE合成酵素の同定と機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢野睦美
  • 学会等名: 第58回日本生化学会近畿支部例会
  • 発表場所: 関西医科大学(大阪)
  • 年月日: 20110500
• [備考]
  • URL: http://www.oups.ac.jp/kenkyu/kenkyuushitu/seitaibougyo.html