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哺乳類骨格筋形成の最終分化過程では筋芽細胞の融合による筋繊維形成が起こる一方で、多くの筋芽細胞は筋繊維形成に加わることなくアポトーシスを起こして消滅していく。一般に分化過程に伴うアポトーシスは不要細胞の除去のために起こると理解される場合が多いが、筋繊維形成と同時に起こるアポトーシスがどのような意義を持つのかは不明である上、これが起こる仕組みも明らかではない。私たちは筋芽細胞最終分化過程に小胞体ストレスが関与していることを見出し、小胞体ストレス応答システムに焦点を当ててこの過程の制御機構を明らかにしていくことを目指している。この応答には小胞体ストレスセンサーであり転写因子でもあるATF6の活性化型が関わることを既に明らかにした。
本年度は活性化型ATF6がその転写活性調節能によってアポトーシスを起こすことを確認し、活性化型ATF6によって発現が誘導される遺伝子の中にアポトーシスの引き金となる可能性を持つものを見出した。マウス筋芽細胞株において活性化型ATF6を強制発現させると活性化型ATF6は核に局在し、筋芽細胞のアポトーシスを引き起こした。活性化型ATF6の働きによって発現が誘導される遺伝子の探索をDNAマイクロアレイ解析によって行ない、発現誘導が顕著な44遺伝子を同定した。44遺伝子の中には細胞防御に関わることが知られているものが含まれていたが、それ以外の機能未知の遺伝子を選んで筋芽細胞に発現させ、細胞死を引き起こす能力を持つものを一つ見出した。この遺伝子の発現誘導とアポトーシス制御、実行因子群の挙動との関わりについて検討を開始した。
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