疾患モデルショウジョウバエとカイコ多角体病ウイルス機能を活用した新創薬プロセス

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21580067
• 研究機関: 京都工芸繊維大学
• 研究代表者: 山口 政光 京都工芸繊維大学, 工芸科学研究科, 教授 (00182460)
• 研究分担者: 森 肇 京都工芸繊維大学, 工芸科学研究科, 教授 (80201812)
• キーワード: 昆虫 / 遺伝子 / 応用動物 / 生体分子 / 遺伝学

研究概要

本研究の目的は、申請者らが開発した複数の筋ジストロフィーモデルショウジョウバエを用いて、疾患原因遺伝子とその遺伝的相互作用遺伝子群の機能解明を行ない、筋ジストロフィー病態解明に貢献することにある。また各種疾患モデルショウジョウバエを用いたバイオアッセイ系とカイコ多角体病ウイルス機能を利用して疾病関連タンパク質を固定化したマイクロフローセルチップを利用したスクリーニングシステムを組み合わせて新しい創薬プロセスを開発し、筋ジストロフィーを始めとするヒト遺伝性難病の有効治療法開発への道を開拓する。筋ジストロフィー関連遺伝子であるシントロフィン1遺伝子とシントロフィン2遺伝子の二重変異系統では生存率の顕著な低下が見られる。治療薬候補物質として、この生存率を向上させる低分子化合物のスクリーニングを平成22年度から開始していたが、平成23年度もこのスクリーニングを継続して行った。しかしながら2次スクリーニングにおいて、生存率向上の再現性があまり良くないことが判明した。一方、筋ジストロフィーモデルをさらに発展させるため、筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルショウジョウバエの開発にも着手した。
また筋ジストロフィーの原因遺伝子のひとつであるβサルコグリカン遺伝子については、かねてよりEGFR経路構成遺伝子との間で遺伝学的相互作用があることを見出していた。βサルコグリカンはその細胞外ドメインにEGF様のアミノ酸配列を持っているので、これが細胞膜上でEGFRの機能を抑制する可能性が考えられた。そこで平成23年度はβサルコグリカンとEGFRとの相互作用をin vitroで検討したところ、両者の相互作用が確認され、また両タンパク質の相互作用ドメインを決定した。

研究成果

• [雑誌論文] The warts gene as a novel target of the Drosophila DRE/DREF transcription pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, S., Ida, H., Yoshioka, Y., Yoshida, H., Yamaguchi, M
  • 雑誌名: Am J.Cancer Res. 巻: 2 ページ: 36-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] XNP/dATRX interacts with DREF in the chromatin to regulate gene expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Valadez-Graham, V., Yoshioka, Y., Velazquez, O., Kawamori, A., Vazquez, M., Neumann, A., Yamaguchi, M., Zurita, M.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 40 ページ: 1460-1474
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of αB-crystallin on protein aggregation in Drosophila (2012)
  • 著者名/発表者名: Tue, N.T., Shimaji, K., Tanaka, N., Yamaguchi, M.
  • 雑誌名: J.Biomed.Biotech.
  • DOI: 10.1155/2012/252049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential requirement for the N-terminal catalytic domain of the DNA polymerase ε p255 subunit in the mitotic cell cycle and the endocycle (2012)
  • 著者名/発表者名: Suyari, O., Kawai, M., Ida, H., Yoshida, H., Sakaguchi, K., Yamaguchi, M.
  • 雑誌名: Gene 巻: 495 ページ: 104-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of histone H3K9 methyltransferases during Drosophila spermatogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ushijima Y., Inoue, Y.H., Konishi, T., Kitazawa, D., Yoshida, H., Shimaji, K., Kimura, H., Yamaguchi, M.
  • 雑誌名: Chromosome Res. 巻: 20 ページ: 319-331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycomb repressive complex 2-dependent and -independent functions of Jarid2 in transcriptional regulation in Drosophila (2012)
  • 著者名/発表者名: Herz, H.-M., Mohan, M., Garrett, A.-S., Miller, C., Casto, D., Zhang, Y., Seidel, C., Haug, J.S., Florens, L., Washburn, M.P., Yamaguchi, M., Shiekhattar, R., Shilatifard, A.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 巻: 32 ページ: 319-331
  • 査読あり
• [雑誌論文] MLF is a conserved regulator of RUNX transcription factor activity involved in hematopoiesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Bras, S., Martin-Lanneree, S., Gobert, V., Auge, B., Breig, O., Sanial, M., Yamaguchi, M., Haenlin, M., Plessis, A., Waltzer, L
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: 109 ページ: 4986-4991
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of ubiquitin carboxyl terminal hydrolase impairs multipie pathways during eye development in Drosophila melanogaster (2012)
  • 著者名/発表者名: Thao, D.T.P, Thuy An, P.N., Yamaguchi, M., Thuoc, T.L
  • 雑誌名: Cell and Tissue Research 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drosophila DREF acting via the JNK pathway is required for thorax development
  • 著者名/発表者名: Yoshioka, Y., Tue, N.T., Fujiwara, S., Matsuda, R., Valadez-Gtaham, V., Zurita, M., Yamaguchi, M.
  • 雑誌名: Genesis 巻: (印刷中)
  • DOI: doi:10.1002/dvg.22017
  • 査読あり
• [学会発表] キイロショウジョウバエDOCK family CG31048遺伝子のR7光受容細胞分化への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 江口晃一、吉岡泰秀、吉田英樹、宮田清司、日合弘、山口政光
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市・パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Involvement of dMLF in JNK signaling pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanai, H., Nakao, Y., Yoshioka, Y., Yoshida, H. and Yamaguchi, M.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市・パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-12-16