|
高脂血症薬として長期経口投与されるニコチン酸は心筋細胞そのものに対しても直接的な保護作用を発揮する。長寿因子Sirt1を活性化すると細胞のストレス抵抗性と生存が促進されること、さらにニコチン酸がSirt1の活性に必要なNADの細胞内濃度を増加させるための最も優れた前駆体であることから、ニコチン酸が細胞内NADレベルを増加させSirt1を活性化させることにより心筋保護作用を発揮しているのではないかと考えた。本研究では、酸化ストレス負荷によるラット心筋の細胞死がニコチン酸によるSirt1の活性化を介して抑制されるか、を明らかにすることを目的に、(1)ニコチン酸が心筋細胞内のNADレベルを増加させるか(2)ニコチン酸が酸化ストレスによる心筋細胞死を抑制するか(3)ニコチン酸による細胞死の抑制がSirt1の活性化を介したものか、について解析する。これまでに、新生ラット心臓から調製した心筋初代培養細胞がニコチシ酸からのNAD生合成経路に関わる全ての酵素を発現し、培養液へのニコチン酸の添加が心筋細胞内のNADレベルを増加させること、さらに心筋細胞へのニコチン酸投与により、細胞内NADレベルの増加に依存した心筋保護作用が発揮されることを見出しつつあった。本年度では上記ニコチン酸による心筋保護作用を証明したが、長寿因子Sirt1の阻害剤によりニコチン酸の作用の抑制は見られなかった。本研究において、ニコチン酸により細胞内NADレベルを増加させることにより心筋細胞のストレスに対する抵抗性が増加することが明らかとなり、この結果は心疾患の予防と治療のための有用な手段の開発につながる。
|
