| 研究概要 |
本研究では、プロテアーゼ阻害に基づくウイルス性感染症の治療薬開発を目標として、Dアミノ酸を組み込んだRetro Inverso変換(アミノ酸配列の逆転とDアミノ酸への反転)に基づく持続性プロテアーゼ阻害剤の設計・合成と評価を行った。対象とするウイルス性疾患には、有効な治療薬がいまだ報告されていない二つの感染症を取り上げた。ひとつは日本西南部に特有の成人T細胞白血病(ATL)、もうひとつは中国・東南アジアで猛威を振るった重症急性呼吸器症候群(SARS)である。本年度は以下の研究項目を実施した。
(a)持続性HTLV-1プロテアーゼ阻害剤設計の基本スキーム確立
これまでの研究で高い阻害能を示すことが確認されたヒドロキシエチルアミン型阻害剤を元に、基質配列由来のRetro Inverso配列を含む化合物を合成した。まず、プロリンから1炭素増炭したアルデヒド誘導体を新たに合成し、立体選択的アルドール反応を行った。ついで得られた中心骨格に基質配列由来のRetro Inverso配列を縮合した。
(b)持続性阻害剤への変換に適した高活性SARS 3CLプロテアーゼ阻害剤の探索
まず、R188I変異型SARS 3CLプロテアーゼを用いる自動化HPLCによる阻害剤IC_<50>値の比較システムを構築した。ついで、最適官能基を選択するため、プロテアーゼ活性中心のチオール基と相互作用しうる各種官能基を持った阻害剤を合成した。アルコールを有する誘導体をエステルのNaBH_4還元により合成、アルデヒド体誘導体はWeinreb amideの還元、α,β-不飽和誘導体はHorner Emmons反応、ボラン酸誘導体は立体選択的ハイドロボレーション反応により合成した。
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