骨形成に働く新規14-エピ-19-ノルプレビタミンD型セコステロイドの構造展開

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590022
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 橘高 敦史 帝京大学, 薬学部, 教授 (00214833)
• キーワード: 有機化学 / 薬学 / 合成化学 / 生理活性 / 活性型ビタミンD_3 / ビタミンD受容体(VDR) / 19-ノルタキステロール / 14-エピ-活性型ビタミンD_3

研究概要

骨形成に関与するビタミンD誘導体の新規骨格として、14-エピ-2α-メチル-1α,25-ジヒドロキシ-19-ノルプレビタミンD3(1)の合成を達成した。興味深いことに、本化合物は酸触媒による6-7位間でのシス-トランス異性化反応を経て、14-エピ-2α-メチル-1α,25-ジヒドロキシ-19-ノルタキステロール(2)へと異性化し、ビタミンD受容体(VDR)を介する骨芽細胞への強い生理活性を有することを認めた。しかし、この異性化反応を経る(2)の取得量は微量である。そこで異性化成績体2を直接化学合成し、VDR22複合体のX線共結晶構造解析や、in vivo研究に耐えうる量を確保することとした。
タキステロール誘導体(2)の合成は、A環部分をキナ酸から導くこととした。5位に相当する位置にエチニル基を増炭し、このアルキン部をラジカル的にビニルスズ化合物に変換した。一方、14-エピ-CD環部は、8-ケト体の14位を塩基性条件下異性化し、エノールトリフラートに導き、A環ビニルスズ化合物とPd触媒を用いてStilleカップリングし、新規19-ノルタキステロール骨格を構築することができた。カップリング成績体を脱保護し、Wilkinson触媒で2位エキソメチレン部を選択的に還元することにより、2位にメチル基が導入された新規19-ノルタキステロール誘導体(2)を効率良く合成することができた。HPLC精製後、Spring-8によるVDR-2複合体のX線共結晶構造解析に成功した。これまでの常識を覆す結合様式を解明し、学術雑誌(J. Am. Chem. Soc.)に研究成果を掲載した。
本研究課題を通じ、これまで不安定とされ生理活性物質の対象として研究されてこなかったタキステロール骨格を初めて安定な誘導体に導くことができた。今後も本骨格のもつ生理活性を多面的に評価し、骨粗鬆症モデルOVXマウスを用い、骨密度改善と骨形成に対する効果を動物実験で調べることとする。さらに、新規化合物(2)の代謝については、天然の活性型ビタミンD_3の24位を水酸化して代謝不活性化するCYP24A1への抵抗性について現在検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] The Roles of Cytochrome P-450 Enzymes in Prostate Cancer Development and Treatment (2012)
  • 著者名/発表者名: Tai C.Chen, et al
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 32 ページ: 291-298
  • DOI: CODEN:ANTED4,ISSN:0250-7005,2012:201399CAPLUS
  • 査読あり
• [雑誌論文] C 15-Functionalized 16-Ene-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 is a New Vitamin D Analog with Unique Biological Properties (2012)
  • 著者名/発表者名: Go Kumagai, et al
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 32 ページ: 311-318
  • DOI: CODEN:ANTRD4,ISSN:0250-7005,2012:201402CAPLUS
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Difference between 14-Epi-previtamin D_3 and 14-Epi-19-norprevitamin D_3 : Their Synthesis and Binding Affinity for Human VDR (2012)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Sawada, et al
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 32 ページ: 319-326
  • DOI: CODEN:ANTRD4,ISSN:0250-7005,2012:201403CAPLUS
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of 14-epi-19-Nortachysterol and Its Unprecedented Binding Configuration for the Human Vitamin D Receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Sawada, Yuya Tsukuda, Hiroshi Saito, Shinji Kakuda, Midori Takimoto-Kamimura, Eiji Ochiai, Kazuya Takenouchi, and Atsushi Kittaka
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc 巻: 133 ページ: 7215-7221
  • DOI: DOI:10.1021/ja201481j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of C-2 Substituted Vitamin D Derivatives Having Ringed Side Chains and Biological Evaluation, Especially Biological Effect on Bone by Modification at C-2 Position (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Saitoh, Takayuki Chida, Kenichiro Takagi, Kyohei Horie, Yoshiyuki Sawai, Yuko Nakamura, Yoshifumi Harada, Kazuya Takenouchi, and Atsushi Kittaka
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem 巻: 9 ページ: 3954-3964
  • DOI: DOI:10.1039/c1ob05142c
  • 査読あり
• [雑誌論文] New C15-Substituted Active Vitamin D_3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanako Shindo, et al
  • 雑誌名: Org.Lett. 巻: 13 ページ: 2852-2855
  • DOI: 10.1021/ol200828s
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 4-Substituted Chiral PNA Monomers (2011)
  • 著者名/発表者名: Tom Sugiyama, et al
  • 雑誌名: Peptide Science 2010 巻: 47 ページ: 284
  • DOI: CODEN:PSCIFQ,ISSN:1344-7661,CAN155:301211
• [雑誌論文] Novel Vitamin D Analogs for Prostate Cancer Therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Tai C.Chen, Atsushi Kittaka
  • 雑誌名: International Scholarly Research Network (ISRN) Urology 巻: 2011 ページ: Article ID 301490, 9
  • DOI: 10.5402/2011/301490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of the Anti-proliferative Action of 25-Hydroxy-19-nor-vitamin D_3 in Human Prostate Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Eiji Munetsuna, et al
  • 雑誌名: J.Mol.Endocrinol. 巻: 47 ページ: 209-218
  • DOI: 10.1530/JME-11-0008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Substitution at Carbon 2 of 19-Nor-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 with 3-Hydroxypropyl Group Generates an Analog with Enhanced Chemotherapeutic Potency in PC-3 Prostate Cancer Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Diego Iglesias-Gato, et al
  • 雑誌名: J.Steroid Biochem.Mol.Biol. 巻: 127 ページ: 269-275
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2011.08.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] 19-Nor-2α-(3-hydroxypropy)-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 (MART-10)is a Potent Cell Growth Regulator with Enhanced Chemotherapeutic Potency in Liver Cancer Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kun-Chun Chiang, et al
  • 雑誌名: Steroids 巻: 76 ページ: 1513-1519
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2011.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-PNA : Peptide Nucleic Acid (PNA) with a Chiral Center at the β-Position of the PNA Backbone (2011)
  • 著者名/発表者名: Toru Sugiyama, et al
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 巻: 21 ページ: 7317-7320
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.10.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP105A1二重変異体を発現する放線菌を用いた活性型ビタミンD_3の生産 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安田佳織, ら
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 85 ページ: 109-114
  • DOI: CODEN:BTMNA7,ISSN:0006-386X,CAN154:383235
  • 査読あり
• [雑誌論文] 変異VDR(Arg274Leu)に対するセコステロイドリガンドの設計と合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本澤忍, ら
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 85 ページ: 166-167
• [雑誌論文] 2α位にアゾール環側鎖を有する活性型ビタミンD_3の合成と生物活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高野真史, ら
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 85 ページ: 236
• [雑誌論文] 2α位に置換基を有するビタミンD誘導体のヒト体内における代謝予測 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安田佳織, ら
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 85 ページ: 238
• [雑誌論文] Synthesis of C15-Modified 16-ene-active vitamin D_3 analogs for the receptor-ligand interaction studies (2011)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kittaka, et al
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 31 ページ: 1500-1501
• [雑誌論文] Evaluation and characterization of 14-epi-19-nortachysterol analogs from 14-epi-19-norpre vitamin D_3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Sawada, et al
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 31 ページ: 1501
• [学会発表] 1α,4,25-トリヒドロキシビタミンD_3の合成とヒト水酸化酵素による代謝に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田大介, ら
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 20120328-20120331
• [学会発表] 活性型ビタミンD_3誘導体の2α側鎖上の二級水酸基の効果と生物活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高野真史, ら
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 20120328-20120331
• [学会発表] 長鎖アルキル基を持つノンセコステロイド型VDRリガンドの創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 倉島恵愛, ら
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 20120328-20120331
• [学会発表] Synthesis and DNA Binding Properties of β-Chiral Peptide Nucleic Acid (2011)
  • 著者名/発表者名: Toru Sugiyama, et al
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium AIMECS 2011
  • 発表場所: 京王プラザホテル(新宿区)
  • 年月日: 20111129-20111202
• [学会発表] New Skeleton in Vitamin D Family : 14-epi-19-Nortachysterol and Its Unprecedented Binding Configuration for the Human Vitamin D Receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Sawada, et al
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium AIMECS 2011
  • 発表場所: 京王プラザホテル(新宿区)
  • 年月日: 20111129-1202
• [学会発表] 14-epi-19-Nortachysterol類の合成と受容体結合様式の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田大介
  • 学会等名: 第37回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: あわぎんホール(徳島市)
  • 年月日: 20111107-08
• [学会発表] Synthesis of beta-Chiral Peptide Nucleic Acids and Theire DNA Binding Properties (2011)
  • 著者名/発表者名: Toru Sugiyama, et al
  • 学会等名: 第48回ペプチド討論会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌市)
  • 年月日: 20110926-20110929
• [学会発表] 2α位にアゾール環側鎖を有する活性型ビタミンD_3の合成と生物活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高野真史, ら
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第63回大会
  • 発表場所: 安田女子大学(広島市)
  • 年月日: 20110604-20110605
• [学会発表] 2α位に置換基を有するビタミンD誘導体のヒト体内における代謝予測 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安田佳織, ら
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第63回大会
  • 発表場所: 安田女子大学(広島市)
  • 年月日: 20110604-20110605
• [学会発表] Synthesis of C15-Modified 16-ene-active vitamin D_3 analogs for the receptor-ligand interaction studies (2011)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kittaka, et al
  • 学会等名: 4th Symposium Vitamin D Analogs in Cancer Prevention and Therapy
  • 発表場所: Schlossberg Hotel (Homburg, Germany)
  • 年月日: 20110520-20110521
• [学会発表] Evaluation and characterization of 14-epi-19-nortachysterol analogs from 14-epi-19-norprevitamin D_3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Sawada, et al
  • 学会等名: 4th Symposium Vitamin D Analogs in Cancer Prevention and Therapy
  • 発表場所: Schlossberg Hotel (Homburg, Germany)
  • 年月日: 20110520-20110521
• [学会発表] 14-エピ-19-ノルタキステロールの合成とVDRリガンド骨格としての可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 深田大介, ら
  • 学会等名: 第332回脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • 発表場所: 昭和薬科大学(町田市)
  • 年月日: 2011-09-30
• [学会発表] 新たなビタミンD骨格14-epi-19-ノルタキステロール (2011)
  • 著者名/発表者名: 橘高敦史
  • 学会等名: 帝人・核内レセプター創薬研究会
  • 発表場所: 霞が関ナレッジスクエア(千代田区)(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-16
• [図書] 薬学用語辞典 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橘高敦史, ら
  • 総ページ数: 535
  • 出版者: 東京化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.e-campus.gr.jp/staffinfo/public/staff/detail/419/16
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.teikyo-u.ac.jp/lab/yakka/index.html
• [産業財産権] 7,8-シス-14-エピービタミンD誘導体 (2011)
  • 発明者名: 斎藤博、橘高敦史、澤田大介
  • 権利者名: 帝人ファーマ株式会社
  • 産業財産権番号: 特許、特願2011-125278
  • 出願年月日: 2011-06-03