骨形成に働く新規14-エピ-19-ノルプレビタミンD型セコステロイドの構造展開

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590022
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 橘高 敦史 帝京大学, 薬学部, 教授 (00214833)
• 研究分担者: 高野 真史 帝京大学, 薬学部, 助教 (50386611)
• 連携研究者: 澤田 大介 帝京大学, 薬学部, 准教授 (00338691) ; 杉山 亨 東京大学, 総合文化研究科, 助教 (40242036)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 有機化学 / 薬学 / 合成化学 / 生理活性 / 活性型ビタミンD3 / ビタミンD受容体 / タキステロール

研究概要

骨形成に関与するビタミンD誘導体の新規骨格として、14-エピ-2α-メチル-1α, 25-ジヒドロキシ-19-ノルプレビタミンD_3の合成を達成した。興味深いことに、本化合物は酸触媒により14-エピ-2α-メチル-1α, 25-ジヒドロキシ-19-ノルタキステロールへと異性化し、ビタミンD受容体を介する骨芽細胞への強い生理活性を有することを認めた。次いで本異性化成績体を直接化学合成することに成功し、動物実験等に耐えうる量を確保することが可能となった。また、受容体との複合体のX線共結晶構造解析に成功し、特異な受容体結合様式を解明した。

研究成果

• [雑誌論文] The Difference between 14-Epi-previtamin D3 and 14-Epi-19-nor-previtamin D3 : Their Synthesis and Binding Affinity for Human VDR (2012)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Sawada, Tomoyuki Katayama, Yuya Tsukuda, Nozomi Saito, Hiroshi Saito, Shinji Kakuda, Midori Takimoto-Kamimura, Kazuya Takenouchi, and Atsushi Kittaka
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 32 ページ: 319-326
  • URL: http://ar.iiarjournals.org/content/32/1/319.full?sid=d6507568-bc32-4ba6-841c-6b606396458b
  • 査読あり
• [雑誌論文] C15-Functionalized 16-Ene-1., 25-dihydroxyvitamin D3 is a New Vitamin D Analog with Unique Biological Properties (2012)
  • 著者名/発表者名: Go Kumagai, Masashi Takano, Kanako Shindo, Daisuke Sawada, Nozomi Saito, Hiroshi Saito, Sshinji Kakuda, Ken-ichiro Takagi, Midori Takimoto-Kamimura, Kazuya Takenouchi, Tai C. Chen and Atsushi Kittaka
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 32 ページ: 311-318
  • URL: http://ar.iiarjournals.org/content/32/1/311.full?sid=d6507568-bc32-4ba6-841c-6b606396458b
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Roles of Cytochrome P-450 Enzymes in Prostate Cancer Development and Treatment (2012)
  • 著者名/発表者名: Tai C. Chen, Toshiyuki Sakaki, Keiko Yamamoto, and Atsushi Kittaka
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 32 ページ: 291-298
  • URL: http://ar.iiarjournals.org/content/32/1/291.full?sid=d6507568-bc32-4ba6-841c-6b606396458b
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-PNA : Peptide Nucleic Acid(PNA) with a Chiral Center at the.-Position of the PNA Backbone (2011)
  • 著者名/発表者名: Toru Sugiyama, Yasutada Imamura, Yosuke Demizu, Masaaki Kurihara, Masashi Takano and Atsushi Kittaka
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 21 ページ: 7317-7320
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2011.10.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] 19-Nor-2.-(3-hydroxypropyl)-1., 25-dihydroxyvitamin D3(MART-10) is a Potent Cell Growth Regulator with Enhanced Chemotherapeutic Potency in Liver Cancer Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kun-Chun Chiang, Chun-Nan Yeh, Huang-Yang Chen, Jim-ming Lee, Horng-Heng Juang, Miin-Fu Chen, Masashi Takano, Atsushi Kittaka, and Tai C. Chen
  • 雑誌名: Steroids 2011 巻: 76 ページ: 1513-1519
  • DOI: DOI:10.1016/j.steroids.2011.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Substitution at Carbon 2 of 19-Nor-1., 25-dihydroxyvitamin D3 with 3-Hydroxypropyl Group Generates an Analog with Enhanced Chemotherapeutic Potency in PC-3 Prostate Cancer Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Diego Iglesias-Gato, Shasha Zheng, John N. Flanagan, Lan Jiang, Atsushi Kittaka, Toshiyuki Sakaki, Keiko Yamamoto, Toshimasa Itoh, Nathan K. LeBrasseur, Gunnar Norstedt, Tai C. Chen
  • 雑誌名: J. Steroid Biochem. Mol. Biol 巻: 127 ページ: 269-275
  • DOI: DOI:10.1016/j.jsbmb.2011.08.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of the Anti-proliferative Action of 25-Hydroxy-19-nor-vitamin D3 in Human Prostate Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Eiji Munetsuna, Sachie Nakabayashi, Rie Kawanami, Kaori Yasuda, Miho Ohta, Midori A. Arai, Atsushi Kittaka, Tai C. Chen, Masaki Kamakura, Shinichi Ikushiro and Toshiyuki Sakaki
  • 雑誌名: J. Mol. Endocrinol 巻: 47 ページ: 209-218
  • DOI: DOI:10.1530/JME-11-0008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Vitamin D Analogs for Prostate Cancer Therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Tai C. Chen and Atsushi Kittaka
  • 雑誌名: International Scholarly Research Network(ISRN) Urology 巻: Vol.2011
  • DOI: DOI:10.5402/2011/301490.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 4-Substituted Chiral PNA Monomers (2011)
  • 著者名/発表者名: Toru Sugiyama, Yasutaka Imamura, Yosuke Demizu, Masaaki Kurihara, Masashi Takano, and Atsushi Kittaka
  • 雑誌名: Peptide Science 2010 巻: 47 ページ: 284
  • URL: http://www.prf.or.jp/psb.html
• [雑誌論文] New C15-Substituted Active Vitamin D3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanako Shindo, Go Kumagai, Masashi Takano, Daisuke Sawada, Nozomi Saito, Hiroshi Saito, Shinji Kakuda, Ken-ichiro Takagi, Eiji Ochiai, Kyohei Horie, Midori Takimoto-Kamimura, Seiichi Ishizuka, Kazuya Takenouchi, and Atsushi Kittaka
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 13 ページ: 2852-2855
  • DOI: DOI:10.1021/ol200828s
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of 14-epi-19-Nortachysterol and Its Unprecedented Binding Configuration for the Human Vitamin D Receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Sawada, Yuya Tsukuda, Hiroshi Saito, Shinji Kakuda, Midori Takimoto-Kamimura, Eiji Ochiai, Kazuya Takenouchi, and Atsushi Kittaka
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc 巻: 133 ページ: 7215-7221
  • DOI: DOI:10.1021/ja201481j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of C-2 Substituted Vitamin D Derivatives Having Ringed Side Chains and Biological Evaluation, Especially Biological Effect on Bone by Modification at C-2 Position (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Saitoh, Takayuki Chida, Kenichiro Takagi, Kyohei Horie, Yoshiyuki Sawai, Yuko Nakamura, Yoshifumi Harada, Kazuya Takenouchi, and Atsushi Kittaka
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem 巻: 9 ページ: 3954-3964
  • DOI: DOI:10.1039/c1ob05142c
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP105A1二重変異体を発現する放線菌を用いた活性型ビタミンD3の生産 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安田佳織、林恵子、生城真一、鎌倉昌樹、宗綱栄二、杉本宏、城宜嗣、橘高敦史、太田美穂、榊利之
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 85 ページ: 109-114
  • URL: http://web.kyoto-inet.or.jp/people/vsojkn/journal/index.html
  • 査読あり
• [学会発表] 1α, 4, 25-トリヒドロキシビタミンD3の合成とヒト水酸化酵素による代謝に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田大介
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 20120328-31
• [学会発表] 活性型ビタミンD3誘導体の2.側鎖上の二級水酸基の効果と生物活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高野真史
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 20120328-31
• [学会発表] 長鎖アルキル基を持つノンセコステロイド型VDRリガンドの創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 倉島恵愛
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 20120328-31
• [学会発表] New Skeleton in Vitamin D Family : 14-epi-19-Nortachysterol and Its Unprecedented Binding Configuration for the Human Vitamin D Receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Sawada, et al
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium AIMECS 2011
  • 発表場所: 京王プラザホテル(新宿区)
  • 年月日: 20111129-1202
• [学会発表] Synthesis and DNA Binding Properties of.-Chiral Peptide Nucleic Acid (2011)
  • 著者名/発表者名: Toru Sugiyama, et al
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium AIMECS 2011
  • 発表場所: 京王プラザホテル(新宿区)
  • 年月日: 20111129-1202
• [学会発表] 14-epi-19-Nortachysterol類の合成と受容体結合様式の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田大介
  • 学会等名: 第37回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: あわぎんホール(徳島市)
  • 年月日: 20111107-08
• [学会発表] Synthesis of beta-Chiral Peptide Nucleic Acids and Their DNA Binding Properties (2011)
  • 著者名/発表者名: Toru Sugiyama, et al
  • 学会等名: 第48回ペプチド討論会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 20110926-29
• [学会発表] 2.位にアゾール環側鎖を有する活性型ビタミンD3の合成と生物活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高野真史
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第63回大会
  • 発表場所: 安田女子大学(広島市)
  • 年月日: 20110604-05
• [学会発表] 2.位に置換基を有するビタミンD誘導体のヒト体内における代謝予測 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安田佳織
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第63回大会
  • 発表場所: 安田女子大学(広島市)
  • 年月日: 20110604-05
• [学会発表] Evaluation and characterization of 14-epi-19-nortachysterol analogs from 14-epi-19-norprevitamin D3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Sawada, et al
  • 学会等名: 4th Symposium Vitamin D Analogs in Cancer Prevention and Therapy
  • 発表場所: Schlossberg Hotel(Homburg, Germany)
  • 年月日: 20110520-21
• [学会発表] Synthesis of C15-Modified 16-ene-active vitamin D3 analogs for the receptor-ligand interaction studies (2011)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kittaka, et al
  • 学会等名: 4th Symposium Vitamin D Analogs in Cancer Prevention and Therapy
  • 発表場所: Schlossberg Hotel(Homburg, Germany)
  • 年月日: 20110520-21
• [学会発表] 14-エピ-19-ノルタキステロールの合成とVDRリガンド骨格としての可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 橘高敦史
  • 学会等名: 第332回脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • 発表場所: 昭和薬科大学
  • 年月日: 2011-09-30
• [学会発表] 新たなビタミンD骨格14-epi-19-ノルタキステロール (2011)
  • 著者名/発表者名: 橘高敦史
  • 学会等名: 帝人・核内レセプター創薬研究会(招待講演)
  • 発表場所: 霞が関ナレッジスクエア(千代田区)
  • 年月日: 2011-06-16
• [図書] 薬学用語辞典 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橘高敦史
  • 総ページ数: 535
  • 出版者: 東京化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.e-campus.gr.jp/staffinfo/public/staff/detail/419/16
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.teikyo-u.ac.jp/lab/yakka/index.html
• [産業財産権] 7, 8-シス-14-エピ-ビタミンD誘導体 (2011)
  • 発明者名: 齋藤博、橘高敦史、澤田大介
  • 権利者名: 帝人ファーマ株式会社
  • 産業財産権番号: 特許、特願2011-125278
  • 出願年月日: 2011-06-03