計算創薬技術を用いたマクロライド骨格を持つ新規キチナーゼ阻害剤の構造最適化

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590046
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 合田 浩明 北里大学, 薬学部, 准教授 (60276160)
• 連携研究者: 広野 修一 北里大学, 薬学部, 教授 (30146328) ; 山乙 教之 北里大学, 薬学部, 講師 (60230322) ; 中込 泉 北里大学, 薬学部, 助教 (30237242)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: キチナーゼ / 阻害剤 / ドッキング計算 / 分子動力学 / 結合自由エネルギー

研究概要

天然由来のキチナーゼ阻害剤argifinの環状ペプチド骨格をマクロライド骨格で置換することで得られた新規キチナーゼ阻害剤と霊菌由来のキチナーゼBの結合様式を、分子動力学シミュレーション、分子ドッキング計算、および自由エネルギー計算により解析した。さらに、得られた結合様式に基づいて、より強い阻害活性が期待できる誘導体の分子設計を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis of new opioid derivatives with a propellane skeleton and their pharmacology. Part 2 : Propellane derivatives with an amide side chain (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nagase, Junko Akiyama, Ryo Nakajima, Shigeto Hirayama, Toru Nemoto, Hiroaki Gouda, Shuichi Hirono, Hideaki Fujii
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 22(8) ページ: 2775-2779
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2012.02.082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-Dimensional Solution Structure of Bottromycin A_2 : A Potent Antibiotic Active against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus and Vancomycin-Resistant Enterococci (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Gouda, Yutaka Kobayashi, Takeshi Yamada, Tetsuya Ideguchi, Akihiro Sugawara, Tomoyasu Hirose, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka, Shuichi Hirono
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 巻: 60(2) ページ: 169-171
  • DOI: DOI:10.1248/cpb.60.169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel 12-membered non-antibiotic macrolides from erythromycin A ; EM900 series as novel leads for anti-inflammatory and/or immunomodulatory agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Sugawara, Akito Sueki, Tomoyasu Hirose, Kenichiro Nagai, Hiroaki Gouda, Shuichi Hirono, Hideaki Shima, Kiyoko S. Akagawa, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 21(11) ページ: 3373-3376
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2011.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] NMR spectroscopy and computational analysis of interaction between Serratia marcescens chitinase B and a dipeptide derived from natural-product cyclopentapeptide chitinase inhibitor argifin (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Gouda, Toshiaki Sunazuka, Tomoyasu Hirose, Kanami Iguchi, Noriyuki Yamaotsu, Akihiro Sugawara, Yoshihiko Noguchi, Yoshifumi Saito, Tsuyoshi Yamamoto, Takeshi Watanabe, Kazuro Shiomi, Satoshi Omura, Shuichi Hirono
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 18(16) ページ: 5835-5844
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2010.06.093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of Beckett-Casy model 3 : Synthesis of novel naltrexone derivatives with contracted and expanded D-rings and their pharmacology (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nagase, Satomi Imaide, Miyuki Tomatsu, Shigeto Hirayama, Toru Nemoto, Noriko Sato, Mayumi Nakajima, Kaoru Nakao, Hidenori Mochizuki, Hiroaki Gouda, Shuichi Hirono, Hideaki Fujii
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 20(12) ページ: 3801-3804
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2010.04.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential conformational behaviors ofα-mycolic acids in Langmuir monolayers and computer simulations (2010)
  • 著者名/発表者名: Masumi Villeneuve, Mizuo Kawai, Motoko Watanabe, Yutaka Aoyagi, Yukio Hitotsuyanagi, Koichi Takeya, Hiroaki Gouda, Shuichi Hirono, David E. Minnikin, Hiroo Nakahara
  • 雑誌名: Chem. Phys. Lipids 巻: 163(6) ページ: 569-579
  • DOI: DOI:10.1016/j.chemphyslip.2010.04.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular modeling of human acidic mammalian chitinase in complex with the natural-product cyclopentapeptide chitinase inhibitor argifin (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Gouda, Shinichi Terashima, Kanami Iguchi, Akihiro Sugawara, Yoshifumi Saito, Tsuyoshi Yamamoto, Tomoyasu Hirose, Kazuro Shiomi, Toshiaki Sunazuka, Satoshi. mura, Shuichi Hirono
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 17(17) ページ: 6270-6278
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2009.07.045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solid-phase total synthesis of the chitinase inhibitor Argadin using a supported acetal resin (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomoyasu Hirose, Toshiaki Sunazuka, Akihiro Sugawara, Yoshihiko Noguchi, Toshiaki Tanaka, Kanami Iguchi, Tsuyoshi Yamamoto, Hiroaki Gouda, Kazuro Shiomi, Satoshi Omura
  • 雑誌名: J. Antibiot 巻: 62(9) ページ: 495-500
  • DOI: DOI:10.1038/ja.2009.57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lys17 in the 'lasso' peptide lariatin A is responsible for anti-mycobacterial activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Masato Iwatsuki, Yukio Koizumi, Hiroaki Gouda, Shuichi Hirono, Hiroshi Tomoda, Satoshi Omura
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 19(10) ページ: 2888-2890
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2009.03.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of novel delta opioid receptor agonists and their pharmacologies (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nagase, Yumiko Osa, Toru Nemoto, Hideaki Fujii, Masayuki Imai, Takeshi Nakamura, Toshiyuki Kanemasa, Akira Kato, Hiroaki Gouda, Shuichi Hirono
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 19(10) ページ: 2792-2795
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2009.03.099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Computer-aided rational molecular design of argifin-derivatives with increased inhibitory activity against chitinase B from Serratia marcescens (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Gouda, Toshiaki Sunazuka, Kanami Iguchi, Akihiro Sugawara, Tomoyasu Hirose, Yoshihiko Noguchi, Yoshifumi Saito, Yuichi Yanai, Tsuyoshi Yamamoto, Takeshi Watanabe, Kazuro Shiomi, Satoshi. mura, Shuichi Hirono
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 19(10) ページ: 2630-2633
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2009.04.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Argifin efficient solid phase total synthesis and evaluation of analogues of acyclic peptide (2009)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Sunazuka, Akihiro Sugawara, Kanami Iguchi, Tomoyasu Hirose, Kenichiro Nagai, Yoshihiko Noguchi, Yoshifumi Saito, Tsuyoshi Yamamoto, Hideaki Ui, Hiroaki Gouda, Kazuro Shiomi, Takeshi Watanabe, Satoshi. mura.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 17(7) ページ: 2751-2758
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2009.02.047
  • 査読あり
• [学会発表] 抗MRSA活性物質Bottromycin類の固相合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林豊, 山田健, 井手口哲也, 千成恒, 廣瀬友靖, 小林義典, 合田浩明, 広野修一, 大村智, 砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 新規喘息治療薬開発に有用なin silico分子設計法の確立 (2012)
  • 著者名/発表者名: 若杉昌輝, 合田浩明, 廣瀬友靖, 菅原章公, 山本剛, 塩見和朗, 砂塚敏明, 大村智, 広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] ヒトCYP3A4阻害剤の3次元定量的構造活性相関-Structure-based CoMFA- (2012)
  • 著者名/発表者名: 半田耕一, 中込泉, 山乙教之, 合田浩明, 広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 抗MRSAおよび抗VRE活性を有する天然化合物bottromycin A_2の溶液構造決定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明, 小林豊, 山田健, 井手口哲也, 菅原章公, 廣瀬友靖, 大村智, 砂塚敏明, 広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] PPARγLBDと三環系PPARγパーシャルアゴニストの相互作用解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中込泉, 豊岡尚樹, 峰平大輔, 竹田大輔, 加藤敦, 足立伊左雄, 松谷裕二, 川田耕司, 佐藤謙一, 山乙教之, 合田浩明, 広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 新規セリンラセマーゼ阻害剤の合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 和田亮吾, 李杰, 合田浩明, 広野修一, 水口峰之, 森寿, 豊岡尚樹
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] Rational drug design strategy for future development of asthma medication (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaki Wakasugi, Hiroaki Gouda, Tomoyasu Hirose, Yoshihumi Saitoh, Tuyoshi Yamamoto, Kazuro Shiomi, Toshiaki Sunazuka, Satosi Omura, Shuichi Hirono
  • 学会等名: The 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium "Frontier of Medicinal Science"
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] タンパク質と相互作用する分子フラグメントを同定するプログラムの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山乙教之, 中込泉, 合田浩明, 広野修一
  • 学会等名: 日本コンピュータ化学会2011秋季年会
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] マクロライド骨格をテンプレートとした新規キチナーゼ阻害剤のデザインと合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村紗穂莉, 斎藤佳史, 菅原章公, 廣瀬友靖, 合田浩明, 広野修一, 大村智, 砂塚敏明
  • 学会等名: 第55回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] 相互作用に重要な水分子を取り込んだキチナーゼ阻害剤のin silico分子設計 (2011)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明, 広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] 津田孝範,熊澤茂則アディポネクチン発現低下を抑制するプロポリス成分化合物とPPARγLBDの相互作用解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中込泉, 山乙教之, 合田浩明, 広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] NMR測定とin silico創薬技術を組み合わせたキチナーゼ阻害剤の相互作用解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明
  • 学会等名: 2010年度第2回CACフォーラムセミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-03-04
• [学会発表] 分子重ね合わせ法を用いたLigand-Based Drug Design手法によるcongenericな化合物群の3D-QSARモデルの構築及びその検証 (2010)
  • 著者名/発表者名: 土井一生, 山乙教之, 合田浩明, 広野修一
  • 学会等名: 第38回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2010-10-31
• [学会発表] In silico創薬技術に基づくD-aspartate oxidase-thiolactomycin複合体の構造解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中込泉, 山乙教之, 合田浩明, 片根真澄, 本間浩, 広野修一
  • 学会等名: 第38回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2010-10-30
• [学会発表] TRNOE測定、コンピュータリガンドドッキングおよび結合自由エネルギー計算を組み合わせたキチナーゼBとArgifin由来ジペプチド阻害剤の相互作用解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明, 砂塚敏明, 廣瀬友靖, 井口加奈美, 菅原章公, 野口吉彦, 斉藤佳史, 山本剛, 塩見和朗, 大村智, 広野修一
  • 学会等名: 第38回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2010-10-30
• [学会発表] 天然物に基づいた新規キチナーゼ阻害剤のin silico分子設計近畿大学薬学総合研究所・大学院薬学研究科ハイテク・リサーチ・センター整備事業 (2010)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明
  • 学会等名: 近畿大学薬学総合研究所・大学院薬学研究科ハイテク・リサーチ・センター整備事業第8回シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-07-10
• [学会発表] ヒト酸性キチナーゼを標的にしたキチナーゼ阻害剤Argifinの理論的分子構造最適化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明, 寺嶋真一, 広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] ヒト酸性キチナーゼに対して特異性を有するArgifin誘導体の論理的分子設計 (2009)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明, 寺嶋真一, 広野修一
  • 学会等名: 第37回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-12
• [学会発表] ヒト酸性キチナーゼに対して特異性を有するArgifin誘導体阻害剤のin silico分子設計 (2009)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明
  • 学会等名: SCHRODINGERユーザーフォーラム2009
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-21
• [学会発表] ヒト酸性キチナーゼを標的にしたin silico創薬研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 合田浩明
  • 学会等名: 構造活性フォーラム2009化合物と標的・非標的タンパク質との相互作用.創薬標的の同定と分子設計
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-06-19