| 研究課題/領域番号 |
21590061
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| 研究機関 | 岐阜大学 |
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研究代表者 |
坂野 喜子 岐阜大学, 医学系研究科, 准教授 (50116852)
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| 研究分担者 |
大澤 陽介 岐阜大学, 医学系研究科, 助教 (60447787)
京ケ島 守 愛知県がんセンター(研究所), 分子病態学部, 室長 (50225091)
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| キーワード | スフィンゴ脂質 / 抗癌剤耐性 / 大腸癌 / がん幹細胞 / アポトーシス |
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| 研究概要 |
癌のケモテラピーにおいて、抗癌剤による副作用や長期抗癌剤による抵抗性(耐性)獲得が問題視されている。抗癌剤耐性の機構については、p53をはじめ多くの因子が関与することが知られているが、最近新たに癌幹細胞の存在が明らかになり、これが抗癌剤耐性としてケモテラピーの標的にすることが重要であると思われる。しかし、癌幹細胞の生存や分化に関しては不明である。研究代表らは最近、スフィンゴ脂質代謝が各種抗癌剤抵抗性の制御に深く関与していることを明らかにした。今年度は、この先行研究を発展させ、癌幹細胞における抗癌剤耐性とスフィンゴ脂質由来生理活性脂質の産生との関連性に焦点を当てて研究を行った。
各種大腸癌細胞を用いて、抗癌剤に対する細胞死に対して感受性の高い細胞と抵抗性細胞(耐性)を選別し、スフィンゴ脂質代謝の動態との関連性を検討した。抗癌剤オキサリプラチンに対する代表的な感受性および耐性細胞において、セラミド産生の変化をLC-MS/MSを用いて分離定量したところ、感受性細胞において、セラミド産生の増加がみられた。また、抗癌剤抵抗性細胞において、スフィンゴシンキナーゼ(SPHK)の高活性を示し、SPHKの阻害剤を抗癌剤と同時処理することにより、感受性を示したことから、SPHKが抗癌剤耐性を制御していることを明らかにした。さらに、抗癌剤感受性細胞に長期抗癌剤を処理することにより抵抗性細胞株を分離し、癌幹細胞の指標CD44やスフィンゴシンキナーゼ(SPHK)の発現および下流シグナル系の影響を検討し、SPHKの薬剤耐性における関与を検討した。抗癌剤抵抗性株は、SPHKの活性とタンパク発現、およびCD44の発現が顕著に上昇しており、これらが抗癌剤抵抗性に関与していることを示唆した。
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