スフィンゴ脂質代謝による抗癌剤耐性の制御機構解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590061
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 坂野 喜子 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 非常勤講師 (50116852)
• 研究分担者: 大澤 陽介 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (60447787) ; 京ヶ島 守 愛知県がんセンター(研究所), 分子病態学部, 室長 (50225091)
• 連携研究者: 中村 光浩 岐阜薬科大学, 臨床薬学, 准教授 (30433204) ; 村手 隆 名古屋大学, 保健学科, 教授 (30239537)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: スフィンゴ脂質 / 抗癌剤耐性 / 大腸癌 / がん幹細胞 / アポトーシス

研究概要

癌細胞における抗癌剤耐性とスフィンゴ脂質由来生理活性脂質の産生との関連性に焦点を当てた研究を行い、スフィンゴ脂質代謝が各種抗癌剤抵抗性の制御に深く関与していることを明らかにした。また、抗癌剤抵抗性細胞において、癌幹細胞の指標CD44発現やスフィンゴシンキナーゼ(SPHK)の発現および下流ERK系の活性化が増加しており、抗癌剤抵抗性とSPHK活性上昇との関連性を示唆した。さらに、CD44の発現にSPHK1が深く関与していることを明らかにした。したがって、抗癌剤の分子標的治療薬としてSPHK1が有効であることを示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Cayman Ataxia-Related Protein is a Presynapse-Specific Caspase-3 Substrate (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh, M ; Li, SM ; Ohta, K Yamada, A ; Hayakawa-Yano, Y ; Ueda, M ; Hida, Y ; Suzuki, Y ; Ohta, E ; Mizuno, A ; Banno, Y ; Nakagawa, T
  • 雑誌名: NEUROCHEM. RES 巻: 36 ページ: 1304-1313
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneous sphingosine-1-phosphate lyase gene expression and its regulatory mechanism in human lung cancer cell lines (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito, H., Yoshida, K. Murakami, M., Hagiwara, K., Sasaki, N., Kobayashi, M., Takagi, A., Kijima, T., Sobue, S., Suzuki, M., Tamiya-Koizumi, K., Nakamura, M., Banno, Y., Nozawa, Y., Murate, T Biochim. Biophys
  • 雑誌名: Acta-Molecular and Cell Biology of Lipids 巻: 1811 ページ: 119-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acid sphingomyelinase regulates glucose and lipid metabolism in hepatocytes through AKT activation and AMP-activated protein kinase suppression (2011)
  • 著者名/発表者名: Osawa, Y., Seki, Y., Kodama, A., Suetsugu, K., Miura, M., Adachi, H., Ito, Y., Shiratori, Y., Banno, Y., Olefsky, J. M., Nagaki, M., Moriwaki, H., Brenner, D. A., Seishima, M.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 25 ページ: 1133-1144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the aldo-keto reductase AKR1B10 in mitomycin-c resistance via ROS dependent mechanisms (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Matsunaga, Y. Yamane, K. Iida, S. Endo, O. El-Kabbani, Y. Banno, A. Hara
  • 雑誌名: Anti-Cancer Drugs 巻: 22 ページ: 402-408
• [雑誌論文] The pivotal role of intracellular calcium in oxaliplatin-induced inhibition of neurite outgrowth but not cell death in differentiated PC12 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Takeshita, Y. Banno, M. Nakamura, H. Teramachi, T. Tsuchiya, Y. Itoh
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol. 巻: 24 ページ: 1845-1852
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine Kinase 1/S1P Pathway Involvement in the GDNF-Induced GAP43 Transcription (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M ; Ito, H ; Hagiwara, K Kobayashi, M ; Hoshikawa, A ; Takagi, A ; Kojima, T ; Tamiya-Koizumi, K ; Sobue, S ; Ichihara, M ; Suzuki, M ; Banno, Y Nozawa, Y Murate, T.
  • 雑誌名: J. CELL. BIOCHEM. 巻: 112 ページ: 3449-3458
  • 査読あり
• [雑誌論文] G(s) and G(q) signalings regulate hPEM-2-induced cell responses in Neuro-2a cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagae, R Sato, K ; Yasui, Y Banno, Y Nagase, T ; Ueda, H
  • 雑誌名: BIOCHEM. BIOPHYS. RES. COMMUN. 巻: 415 ページ: 168-173
  • 査読あり
• [雑誌論文] S1P3-mediated cardiac fibrosis in sphingosine kinase 1 transgenic mice involves reactive oxygen species (2010)
  • 著者名/発表者名: Takuwa N., Ohkura S., Takashima S., Ohtani K., Okamoto Y., Tanaka T., Hirano K., Usui S., Wang F., Du W., Yoshioka K., Banno Y., Sasaki M., Ichi I., Okamura M., Sugimoto N., Mizugishi K., Nakamua Y., Ishi I., Takamura M., Kaneko S., Kojo S., Satouchi K.,
  • 雑誌名: Cardiovasc. Res. 巻: 85 ページ: 484-493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of increased PLD1 gene expression During Early Adipocyte Differentiation Process of Mouse Cell Line (2010)
  • 著者名/発表者名: Siqiang Gao, Masashi Murakami, Hiromi Ito, Kayo Yoshida, Yoko Tagawa, Kazumi Hagiwara, Akira Takagi, Tetsuhito Kojima, Motoshi Suzuki, Yoshiko Banno, Yoshinori Nozawa, Takashi Murate J
  • 雑誌名: Cellular Biochem 巻: 109 ページ: 375-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATRA inhibits ceramide kinase transcription in a human neuroblastoma cell line, SH-SY5Y cells : the role of COUP-TFI (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Murakami, H. Ito, K. Hagiwara, K. Yoshida, S. Sobue, M. Ichihara, A. Takagi, T. Kojima, K. Tanaka, K. Koizumi-T, M. Kyogashima, M. Suzuki, Y. Banno, Y. Nozawa, and T. Murate
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 112 ページ: 511-520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase D family member 4, a transmembrane glycoprotein with no phospholipase D activity, expressed in spleen and early postnatal microglia (2010)
  • 著者名/発表者名: F. Yoshikawa, Y. Banno, Y. Otani, Y. Yamaguchi, Y. Nagakura-Takagi, N. Morita, Y. Sato, C. Saruta, H. Nishibe, T. Sadakata, Y. Shinoda, K. Hayashi, Y. Mishima, H. Baba, and T. Furuichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 5(11) ページ: 1-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine kinase isoforms regulate oxaliplatin sensitivity of human colon cancer cells through ceramide accumulation and Akt activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Nemoto, S., Nakamura, M., Osawa, Y., Kono, K., Itoh, Y., Okano, Y., Murate, T., Hara, A., Ueda, H., Nozawa, Y., Banno, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 284 ページ: 10422-10432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of neutral sphingomyelinase 2 gene expression of a human breast cancer cell line, MCF-7, induced by the anti-cancer drug, daunorubicin (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Ito, Masashi Murakami, Ayako Furuhata, Siqiang Gao, Kayo Yoshida, Sayaka Sobue, Kazumi Hagiwara, Akira Takagi, Tetsuhito Kojima, Motoshi Suzuki, Yoshiko Banno, Koji Tanaka ; Keiko Tamiya-Koizumi, Yoshinori Nozawa, Takashi Murate
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1789 ページ: 675-762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of increased PLD1 gene expression during early adipocyte differentiation process of mouse cell line 3T3-L1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Gao, S., Murakami, M., Ito, H., Yoshida, K., Tagawa, Y., Hagiwara, K., Takagi, A., Kojima, T., Suzuki, M., Banno, Y., Nozawa, Y. and Murate, T.
  • 雑誌名: Nagoya J. Med. Sci. 巻: 71 ページ: 127-136
  • 査読あり
• [学会発表] The effect on acid sphingomyelinase(ASMase) by resveratrol (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤裕美、萩原和美、田中広治、小林美沙、星川あすか、水谷直貴、高木明、小嶋哲人、小泉恵子、中村光浩、坂野喜子、野澤義則、村手隆
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110921-24
• [学会発表] オキザリプラチン耐性大腸癌細胞におけるアルドケト還元酵素1B10発現と増殖能の関連性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田康弘、松永俊之、飯田佳子、友国宅充、北條杏季、遠藤智史、坂野喜子、原明
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110921-24
• [学会発表] Sphingosine kinase regulates oxaliplatin sensitivity of human colon cancer cells through ceramide accumulation and CD44 expression (2011)
  • 著者名/発表者名: S. Kawahara, M. Nakamura, T. Murate, A. Hara, Y. Nozawa, Y. Banno
  • 学会等名: 51th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 発表場所: Bilbao
  • 年月日: 20110907-11
• [学会発表] Sphingosine kinase 1 and its product, sphingosine 1-phosphate are involved in glial cell-line derived neurotrophic factor-induced GAP-43 gene regulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M., Ito, H., Hagiwara, K., Sasaki, N., Kobayashi, M., Hoshikawa, A., Takagi, A., Kojima, T., T-Koizumi, K., Banno, Y., Nozawa, Y., Murate, T.
  • 学会等名: 第83回日本生化学大会、第33回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] The regulatory mechanism of neutral shingomyelinase 2 gene expression induced by all trans retinoic acid(ATRA) in MCF7 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito, H., Murakami, M., Hagiwara, K., Sasaki, N., Kobayashi, S., Hoshikawa, A., Takagi, A., Kojima, T., Banno, Y., Koizumi, K., Nakamura M., Nozawa, Y., Murate, T.
  • 学会等名: 第83回日本生化学大会、第33回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] スプィンゴ脂質代謝による抗癌剤感受性とCD44発現の調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川原さと実、中村光浩、大辻陽子、原明、村手隆、野澤義則、坂野喜子
  • 学会等名: 第83回日本生化学大会、第33回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] シスプラチンによる神経細胞様PC12細胞の突起退縮に対するデセン酸の作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大塚万祐子、中村光浩、川原さと実、竹下未希、原明、坂野喜子、土屋照雄
  • 学会等名: 第83回日本生化学大会、第33回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] Down regulation of neutral ceramidase induces neural differentiation in human neuroblastoma SH-SY5Y cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanak, K., Tamiya-Koizumi, K., Hagiwara, K., Murakami, M., Murate, T., Banno, Y., Nakamura, M., Kannagi, R., Kyougashima, M.
  • 学会等名: 第83回日本生化学大会、第33回日本分子生物学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] Hybrid liposome induced alteration of lipid constituent in cancer cell membrane (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Cao, K. Tamiya-Koizumi, K. Tanaka, M. Kyogashima, M. Nakamura, Y. Banno, Y. Komizua, R. Ueoka and M. Suzuki
  • 学会等名: The 4th International Synposium on "Molecular Science of Fluctuations toward Biological Functions"
  • 年月日: 20101020-23
• [学会発表] The regulatory mechanism of NSMase2 gene expression by ATRA in MCF7 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: H. Ito, M. Murakami, K. Hagiwara, N. Sakai, M. Kobayashi, A. Hoshikawa, A. Takagi, T. Kojima, Y. Banno, K. Tamiya-Koizumi, M. Nakamura, Y. Nozawa, T. Murate
  • 学会等名: 51th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 発表場所: Bilbao
  • 年月日: 20100907-11
• [学会発表] Heterogeneous sphingpsine-1-phosphate lyase gene expression and its regulatory mechanism in human lung cancer cell lines (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Murate, K. Yoshida, H. Ito, M. Murakami, K. Hagiware, N. Sakai, A. Takagi, T. Kojima, S. Sobue, M. Suzuki, K. Tamiya-Koizumi, M. Nakamura, Y. Banno, Y. Nozawa
  • 学会等名: 51th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 発表場所: Bilbao
  • 年月日: 20100907-11
• [学会発表] 各種ヒト肺がん細胞株におけるスフィンゴシン1リン酸リアーゼの発現レベルとその調節機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 村手隆、吉田佳世、伊藤裕美、村上真史、佐々木法子、小林美沙、星川あすか、高木明、小嶋哲人、小泉恵子、中村光浩、坂野喜子、野澤義則
  • 学会等名: 第5回スフィンゴテラピー研究会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 20100716-17
• [学会発表] スフィンゴ脂質代謝による抗癌剤耐性の制御機構解明:がん幹細胞との関連性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川原さと実、中村光浩、大塚万祐子、原明、村手隆、野澤義則、坂野喜子
  • 学会等名: 第5回スフィンゴテラピー研究会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 20100716-17
• [学会発表] スフィンゴシンキナーゼによる抗癌剤感受性の制御機構. Regulation of anticancer drug sensitivity by sphingosine kinase in colon cancer cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 川原さと実、河野早紀、竹下未希、中村光浩、岡野幸雄、原明、伊藤善規、土屋照雄、村手隆、野澤義則、坂野喜子
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20091021-24
• [学会発表] ヒト乳癌細胞株MCF7細胞におけるATRAによるNSMase2の発現調節 (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊藤裕美、村上真史、萩原和美、吉田佳世、田川容子、佐々木法子、祖父江沙矢加、高木明、小嶋哲1、坂野喜子、田中公司、京ケ島守、小泉恵子、野澤義則、村手隆
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20091021-24
• [学会発表] 各種肺癌細胞株におけるSphingosine-1-phosphate lyase(SPL)転写調節機序の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉田佳世、村上真史、伊藤裕美、田川容子、佐々木法子、高木明、小嶋哲人、坂野喜子、野澤義則、村手隆
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20091021-24
• [学会発表] Daunorubisin-induced neutral sphingo-myelinase 2 gene expression in MCF7 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Ito, M. Murakami, K. Hagiwara, K. Yoshida1, Y. Tagawa1, N. Sasaki, A. Takagi, T. Kojima, Y. Banno, K. Tamiya-Koizumi, Y. Nozawa, T. Murate
  • 学会等名: 50th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 発表場所: Regensburg, Germany
  • 年月日: 20090901-05
• [学会発表] Regulatory mechanism of ATRA-induced ceramide kinase gene suppression in a human neuroblastoma cell line, SH-SY5Y cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Murakami, K. H. Ito, M. Hagiwara, K. Yoshida1, Y. Tagawa1, N. Sasaki, A. Takagi, T. Kojima, Y. Banno, K. Tamiya-Koizumi, Y. Nozawa, T. Murate
  • 学会等名: 50th International. Conference on the Bioscience of Lipids
  • 発表場所: Regensburg, Germany
  • 年月日: 20090901-05
• [学会発表] スフィンゴシンキナーゼによる抗癌剤感受性の制御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 坂野喜子、河野早紀、竹下未希、川原さと実、中村光浩、大沢陽介、伊藤善則、土屋照雄、村手隆、野沢義則
  • 学会等名: 第4回スフィンゴテラピー(STC)研究会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 20090717-18
• [学会発表] セラミドキナーゼのATRAによる転写調節機序の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 村上真史、伊藤裕美、萩原和美、吉田佳世、田川容子、佐々木法子、高木明、小嶋哲人、坂野喜子、野沢義則、村手隆
  • 学会等名: 第4回スフィンゴテラピー(STC)研究会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 20090717-18
• [学会発表] 胆管結紮誘導性慢性肝障害モデルにおける肝細胞抗アポトーシス獲得機序の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大沢陽介、永木正仁、坂野喜子、中島茂、森脇久隆、清島満
  • 学会等名: 第4回スフィンゴテラピー(STC)研究会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 20090717-18
• [学会発表] 大腸がん細胞のスフィンゴ脂質による抗がん剤感受性の調節機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 河野早紀、竹下未希、中村光浩、根本聡、坂野喜子、土屋照雄、伊藤善規
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090326-28