シグナル伝達分子の異常の解析とこれを標的とする薬物の開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590072
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 笠原 忠 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (60049096)
• 研究分担者: 多胡 めぐみ 慶應義塾大学, 薬学部, 講師 (30445192)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 接着班キナーゼFAK / JAKキナーゼ / JAK2 V617F変異体 / Epoシグナル / STAT5の恒常的な活性化 / 腫瘍形成能 / リコカルコンA

研究概要

200字本研究では、(1)メラノーマ細胞の接着、浸潤、転移に関わるFAK下流分子としてPLP2を同定し、その機能を解析した。(2) JAK2V617F変異体は恒常的に活性化ならびに腫瘍形成能を示すが、その下流分子を同定した。下流分子としてSTAT5、さらに、STAT5の標的分子としてAkt, Aurka, c-Myc, Pim-1, 2, FANCC, CISを同定し、これらの役割について詳細に解析した。

研究成果

• [雑誌論文] Pyrvinium pamoate inhibits proliferation of myeloma/erythroleukemia cells by suppressing mitochondrial respiratory complex I and STAT3 (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Ishii I, Hatake K, Kasahara T.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 319(1) ページ: 83-88
• [雑誌論文] Aurora kinase A critically contributes to the resistance to anti-cancer drug cisplatin in JAK2 V617F mutant-induced transformed cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sumi K, Tago K, Kasahara T, Funakoshi-Tago M.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 585(12) ページ: 1884-1890
• [雑誌論文] Anti-inflammatory ac tivity of structurally related flavonoids, Apige nin, Luteolin and Fisetin (2011)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Nakamura K, Tago K, MashinoT, Kasahara T.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 11(9) ページ: 1150-1159
• [雑誌論文] Akt activation through the ph osphorylation of erythropoietin receptor at tyr osine 479 is required for myeloproliferative d isorder-associated JAK2 V617F mutant-induce d cellular transformation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamishimoto J, Tago K, Kasahara T, Fun akoshi-Tago M.
  • 雑誌名: Cell Signal 巻: 23(5) ページ: 849-856
• [雑誌論文] JAK2 is an important signal transducer in IL-33-induced NF-κB activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Tago K, Sato Y, Tominaga S, Kasahara T.
  • 雑誌名: Cell Signal 巻: 23(2) ページ: 263-270
• [雑誌論文] The fixed structure of Licochalcone A by alpha, beta-unsaturated ketone is necessary for anti-inflammatory activity through the inhibition of NF-kB activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Nakamura K, Tsuruya R, Hatanaka M, Mashino T, Sonoda Y, Kasahara T.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 10(5) ページ: 562-571
• [雑誌論文] STAT5 activation is critical for the transformation mediated by myeloproliferative disorder-associated JAK2 V617F Mutant (2010)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Tago K, Abe M, Sonoda Y, Kasahara T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 258(8) ページ: 5296-5307
• [雑誌論文] Proteolipid protein 2 is associated with melanoma metastasis (2010)
  • 著者名/発表者名: Sonoda Y, Warita M, Suzuki T, Ozawa H, Fukuda Y, Funakoshi-Tago M, Kasahara T.
  • 雑誌名: Oncol Report 巻: 23(2) ページ: 371-376
• [雑誌論文] Licochalcones suppress degranulation by decreasing the intracellular Ca^<2+> level and tyrosine phosphorylation of ERK in RBL-2H3 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanifuji S, Aizu-Yokota E, Funakoshi-Tago M, Sonoda Y, Inoue H, Kasahara T.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 10(7) ページ: 769-770
• [雑誌論文] A potently inhibits TNFa-induced NF-kB activation through the direct inhibition of IkB kinase complex activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Tanabe S, Tago K, Itoh H, Mashino T, Sonoda Y, Kasahara T
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 76(4) ページ: 745-753
• [雑誌論文] The polycythemia vera-associated Jak2 V617F mutant induces tumorigenesis in nude mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Funakoshi-Tago M, Tago K, Kamishimoto J, Aizu-Yokota E, Sonoda Y, Kasahara T
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 9(7-8) ページ: 870-877
• [雑誌論文] The acute lymphoblastic leukemia-associated JAK2 L611S mutant induces tumorigenesis in nude mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Tago K, Sumi K, Abe M, Aizu-Yokota E, Oshio T, Sonoda Y, Kasahara T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 284(19) ページ: 12680-12690
• [雑誌論文] Glycyrrhiza inflata-derived chalcones, Licochalcone A, Licochalcone B and Licochalcone D, inhibit phosphorylation of NF-kB p65 in LPS signaling pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Furusawa J, Funakoshi-Tago M, Mashino T, Tago K, Sonoda Y, Kasahara T.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 9(4) ページ: 499-507
• [雑誌論文] Licochalcone A significantly suppresses LPS signaling pathway through the inhibition of NF-kappaB p65 phosphorylation at serine 276 (2009)
  • 著者名/発表者名: Furusawa J, Funakoshi-Tago M, Tago K, Mashino T, Inoue H, Sonoda Y, Kasahara T.
  • 雑誌名: Cell Signal 巻: 21(5) ページ: 778-785
• [学会発表] 慢性骨髄増殖性腫瘍由来JAK2変異体のシグナル伝達におけるCISの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森脇拓郎、岡本一飛、多胡めぐみ、笠原忠
  • 学会等名: 第10回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2011
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2011-10-09
• [学会発表] JAK2新規リン酸化部位Y423の同定および機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村上はるか、上四元純、多胡めぐみ、笠原忠
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 慢性骨髄増殖性腫瘍由来JAK2変異体のシグナル伝達経路におけるc-Mycの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 庄司貴一、鷲見和也、多胡めぐみ、笠原忠
  • 学会等名: 第12回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 富山市
  • 年月日: 2011-06-17
• [学会発表] フラーレン誘導体を用いた慢性骨髄増殖性腫瘍の治療法の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中和之、長田達明、多胡めぐみ、中村成夫、増野匡彦、笠原忠
  • 学会等名: 第12回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 富山市
  • 年月日: 2011-06-17
• [学会発表] FAK及びPLP2ノックダウンによるメラノーマ増殖抑制について (2010)
  • 著者名/発表者名: 小澤広規、保科直美、多胡めぐみ、園田よし子, 笠原忠
  • 学会等名: 第83回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] JAK2変異体のシグナル伝達におけるPimの役割の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田中和之、多胡めぐみ、園田よし子、笠原忠
  • 学会等名: 第83回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] 真性赤血球増加症由来JAK2変異体のシグナル伝達におけるc-Mycの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鷲見和也、多胡めぐみ、園田よし子、笠原忠
  • 学会等名: 第54回薬学会関東支部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-15
• [学会発表] 真性赤血球増加症におけるセリン・プロテアーゼインヒビター群の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 長田達明、多胡めぐみ、園田よし子、笠原忠
  • 学会等名: 第11回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-06-17
• [学会発表] FAK及びPLP2ノックダウンによるメラノーマ転移抑制について (2010)
  • 著者名/発表者名: 小澤広規、園田よし子、多胡めぐみ、笠原忠
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 真性赤血球増加症由来JAK2変異体(V617F)のシグナル伝達経路に及ぼすSTAT5の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 多胡めぐみ、阿部美雪、園田よし子、笠原忠
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 真性赤血球増加症由来JAK2変異体(V617F)によるファンコニ貧血原因遺伝子群の発現誘導 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鷲見和也、多胡めぐみ、園田よし子、笠原忠
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 真性赤血球増加症由来JAK2点変異(V617F)によるアポトーシス耐性機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 上四元純、多胡めぐみ、園田よし子、笠原忠
  • 学会等名: 第82回日本生化学大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2009-10-24
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科(総説、ケモカイン:エオタキシン-1/CCL11) (2012)
  • 著者名/発表者名: 笠原忠
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 「疾病と病態」改訂第3版 (2012)
  • 著者名/発表者名: 笠原忠
  • 総ページ数: 305-326
  • 出版者: 南江堂
• [図書] ヒューマニズム薬学入門 (2012)
  • 著者名/発表者名: 笠原忠
  • 総ページ数: 33-42, 71-79
  • 出版者: 培風館
• [図書] L-33レセプターのシグナル伝達、臨床免疫・アレルギー科 (2011)
  • 著者名/発表者名: 笠原忠、多胡めぐみ
  • 総ページ数: 359-364
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] からだの科学 (2009)
  • 著者名/発表者名: 笠原忠
  • 総ページ数: 148-151
  • 出版者: 日本評論社
• [図書] 炎症・再生医学事典 (2009)
  • 著者名/発表者名: 笠原忠、多胡めぐみ
  • 総ページ数: 52-54
  • 出版者: 朝倉書店
• [備考]
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/laboratory/laboratory14.html