動脈硬化症の原因となる発症初期の血漿酸化LDLの生成機序解明とその抑制

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590073
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 板部 洋之 昭和大学, 薬学部, 教授 (30203079)
• 研究分担者: 小浜 孝士 昭和大学, 薬学部, 助教 (60395647) ; 加藤 里奈 昭和大学, 薬学部, 助教 (30392400)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 動脈硬化症 / 酸化ストレス / 酸化LDL / ペルオキシレドキシン / 血管平滑筋 / apoE-ノックアウトマウス

研究概要

粥状硬化巣がほとんど見られない10週齢apoEノックアウトマウスの大動脈で、脂質過酸化物の沈着が内膜および中膜平滑筋部分にも認められた。この大動脈のタンパク質プロファイルを調べた。動脈硬化好発部位を含む起始部および弓部に対して、初期には病巣形成がほとんど見られない胸部および腹部の大動脈を比較したところ、抗酸化酵素ペルオキシレドキシン2(Prx2)、平滑筋細胞の分化マーカーであるSM22の発現が起始部・弓部<胸部・腹部下部であり、好発部位の平滑筋細胞の脱分化傾向が高く、酸化ストレスに対する抵抗性が低下している可能性が注目された。大動脈起始部のPrx2発現は、4週齢に比べ10および20週齢で低下していた。中膜でPrx2発現が高い部位では、隣接する内膜へのマクロファージの浸潤はほとんどみられなかった。内膜にごく少数のマクロファージの浸潤がみられた部位では中膜Prx2の発現が極めて低く、中膜Prx2の発現低下によりマクロファージが浸潤し易くなる可能性が考えられた。マクロファージが集積し内膜肥厚が進行し始めた部位では内膜、中膜ともPrx2の発現も増強していた。内膜へマクロファージの浸潤が進行し、炎症性細胞の増加とともに中膜のPrx2の発現は上昇する傾向があるのではないかと推察された。これらの結果から、大動脈に動脈硬化が進展する初期過程において、中膜平滑筋細胞で抗酸化タンパク質のPrx2の発現低下が生じ酸化ストレスが亢進することが、脂質過酸化を引き起こし、動脈硬化進展の引き金を引く初期イベントとして重要である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Antiatherogenic effect of guava leaf extracts inhibiting leukocyte-type 1 12-lipoxygenase activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Y, Hosokawa T, Morinaka T, Irino S, Hirano H, Kobayashi H, Yoshioka A, Suzuki-Yamamoto T, Yokoro M, Kimoto M, Tsuji H, Yamashita H, Doi S, Yutani C, Kato R, Itabe H, Kanada T, Hada T, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Food Chem 巻: 131 ページ: 1069-1075
• [雑誌論文] The dynamics of oxidized LDL during atherogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Itabe H, Obama T, Kato R.
  • 雑誌名: J. Lipids ページ: 1-9
• [雑誌論文] Lipid peroxidation modification of protein generates Nε-(4-oxononanoyl) lysine as a pro-inflammatory ligand (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Shimozu Y, Wakita C, Shibata N, Kobayashi M, Machida S, Kato R, Itabe H, Zhu X, Sayre LM, Uchida K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286(22) ページ: 19943-19957
• [雑誌論文] The induction of human CL-P1 expression in hypoxia/reoxygenation culture condition and rat CL-P1 after ischemic/reperfusion treatment (2011)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Ohtani K, Fukuzawa J, Yao N, Fukuda M, Jang SJ, Hasebe N, Kikuchi K, Itabe H, Yoshida I, Suzuki Y, Wakamiya N.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1810 ページ: 836-842
• [雑誌論文] Dietary cholesterol reduces plasma triacyl-glycerol in apolipoprotein E-null mice : Suppression of lipin-1 and-2 in the glycerol-3-phosphate pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Obama T, Nagaoka S, Akagi K, Kato R, Horiuchi N, Horai N, Aiuchi T, Arata S, Yamaguchi T, Watanabe M, Itabe H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 ページ: e22917
• [雑誌論文] Oxidized low-density lipo-protein induced periodontal inflammation is associated with up-regulation of cyclooxygenase-2 and microsomal prostaglandin synthase 1 in human gingival epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagahama Y, Obama T, Usui M, Kanazawa Y, Iwamoto S, Suzuki K, Miyazaki A, Yamaguchi T, Yamamoto M, Itabe H
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 413(4) ページ: 566-571
• [雑誌論文] Detection of oxidized low-density lipoproteins in gingival crevicular fluid from dental patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakiyama Y, Kato R, Inoue S, Suzuki K, Itabe H, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: J. Periodont. Res 巻: 45(2) ページ: 216-222
• [雑誌論文] Oxidized low-density lipoproteins increases IL-8 production in human gingival epithelial cell line Ca9-22 (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Sakiyama Y, Usui M, Obama T, Kato R, Itabe H, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Periodont. Res 巻: 45(4) ページ: 488-495
• [雑誌論文] HIV-1 Vpr induces TLR4/MyD88-mediated IL-6 production and reactivates viral production from latency (2010)
  • 著者名/発表者名: Hoshino S, Konishi M, Mori M, Shimamura M, Nishitani C, Kuroki Y, Koyanagi, Kano S, Itabe H, Ishizaka Y.
  • 雑誌名: J. Leukocyte Biol 巻: 87 ページ: 1133-1143
• [雑誌論文] Glucagon regulates intracellular distribution of adipose differentiation-related protein during triacylglycerol accumulation in the liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Sasabe N, Ohshima K, Kitazato K, Kato R, Masuda Y, Tsurumaki M, Obama T, Okudaira S, Aoki J, Arai H, Yamaguchi T, Itabe H.
  • 雑誌名: J. Lipid Res 巻: 51(9) ページ: 2571-2580
• [雑誌論文] Transient increase in plasma oxidized LDL during the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kato R, Mori C, Kitazato K, Arata S, Obama T, Mori M, Takahashi K, Aiuchi T, Takano T, Itabe H.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol 巻: 29(1) ページ: 33-39
• [雑誌論文] Interleukin-10 correlates with oxidized low density lipoprotein in coronary culprit plaques (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishihira K, Imamura T, Ishikawa T, Yamashita A, Shibata Y, Itabe H, Kitamura K, Asada Y.
  • 雑誌名: Thromb. Res 巻: 124 ページ: 335-337
• [雑誌論文] Immunohisto-chemical detection of 13(R)-hydroxyo-ctadecadienoic acid in atherosclerotic plaques of human carotid arteries using a novel specific antibody (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata N, Toi S, Shibata T, Uchida K, Itabe H, Sawada T, Kawamata T, Okada Y, Uchiyama S, Kobayashi M.
  • 雑誌名: Acta Histochem. Cytochem 巻: 42 ページ: 197-203
• [雑誌論文] Oxidative modification of LDL : Its pathological role in atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Itabe H.
  • 雑誌名: Clin. Rev. Allegy Immun 巻: 37 ページ: 4-11
• [雑誌論文] Circulating oxidized lipoproteins and Cardiovascular Risk (2009)
  • 著者名/発表者名: Itabe H.
  • 雑誌名: Cur. Cardiovasc. Risk Rep 巻: 3 ページ: 18-22
• [学会発表] Glucagon regulates intracellular redistribution of ADRP between ER and lipid droplets in the liver (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Itabe, et al.
  • 学会等名: Keystone Symposium "Lipid Biology and Lipotoxicity"
  • 発表場所: キラーニー、アイルランド
  • 年月日: 20110500
• [学会発表] 血漿リポタンパク質の変性と動脈硬化症 (2010)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之
  • 学会等名: 第149回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] Behavior of oxidized LDL in plasma and in arterilal tissue during atherosclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Itabe
  • 学会等名: The 1st International Conference on Lipid Hydroperoxide Biology and Medicine Sendai
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20091100
• [学会発表] 血漿リポタンパク質から見た脂質代謝調節と疾患 (2009)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之
  • 学会等名: 第10回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090600
• [学会発表] 心血管系疾患の発症・進展と酸化LDL (2009)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之
  • 学会等名: 第12回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 20090600
• [学会発表] Oxidized phospholipids appear in aoric tissue and in plasma in apolipoprotien E-knockout mice prior to atherosclerotic lesion formation (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Itabe
  • 学会等名: The 4th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090500
• [図書] 新老年学(第3版) (2010)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之, 大内尉義、秋山弘子
  • 総ページ数: 2109
  • 出版者: 東京大学出版会
• [図書] コレステロール-基礎から臨床へ- (2009)
  • 著者名/発表者名: 板部洋之, 寺本民夫
  • 総ページ数: 286
  • 出版者: ライフサイエンス出版
• [図書] 試料分析講座4巻脂質
  • 著者名/発表者名: 板部洋之, 田口良ら
  • 総ページ数: 223
  • 出版者: 丸善
• [備考]
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/～biolchem/