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2009 年度 実績報告書

D-アミノ酸により誘導されるアミロイド凝集機構の解明と抗アルツハイマー病薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21590080
研究機関武蔵野大学

研究代表者

楯 直子  武蔵野大学, 薬学研究所, 教授 (00201955)

キーワードアルツハイマー病 / 老年性脳疾患 / D-アミノ酸 / アミロイドβペプチド / 構造 / 物性 / 神経細胞毒性
研究概要

アミロイドβペプチド(Aβ)はアルツハイマー病の主要病原因子であり、Aβの凝集・沈着が神経細胞死を惹起するため、Aβの凝集現象を抑制することはアルツハイマー病の予防・治療に結びつく重要な鍵になる。一方、近年、加齢に伴い生体内のアミノ酸がD-体へ異性化する現象が報告されている。申請者は既にAβに3箇所(1位、7位及び23位)存在するアスパラギン酸(Asp)のD-体への異性化が、Aβの凝集体形成に至る構造・物性変化の過程に大きな影響を及ぼし、Aβ凝集の促進・抑制に関わっていることを明らかにしている。そこで、今年度はさらにこのAβ中のD-Aspの存在が、Aβの神経細胞毒性に与える影響について解析した。
神経細胞毒性の測定には神経細胞様に分化したPC12細胞株とマウス大脳由来の神経細胞の初代培養細胞系を用い、各々の培養系に各種D-Asp含有Aβを添加し、細胞毒性を計測した。まず、顕微鏡による形態観察により、全構成アミノ酸がL-体である正常型Aβと比較し、D-Asp含有Aβは神経細胞の樹状突起を大きく破壊していることを明らかにした。また、その結果として正常型Aβと比べ、D-Asp含有Aβでは神経細胞毒性が有意に高くなっていることも明らかにできた。
D-Asp含有Aβの中でも、特に23位のAsp単独、あるいは7位と23位の2箇所のAspがD-体に異性化した2種類のD-Asp含有Aβにおいて、高い神経細胞毒性が認められた。この結果は、申請者が既に明らかにしているこの2種類のD-Asp含有Aβにおいては凝集体形成に至る構造・物性変化もとりわけ大きいという事実と一致した傾向を示している。
今年度の研究結果から、Aβ中のD-Aspにより引き起こされるAβ凝集体形成に至る構造・物性の変化の大きさは、その神経細胞毒性の強さと直結する正の相関関係があることを明らかにすることができた。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2010 2009

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Stability of folding structure of Zic zinc finger proteins2009

    • 著者名/発表者名
      Sakai-Kato, K.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res.Commun. 384

      ページ: 362-365

    • 査読あり
  • [学会発表] D-Asp含有改変型アミロイドβペプチドの神経細胞毒性に関する研究2010

    • 著者名/発表者名
      楯直子
    • 学会等名
      日本薬学会第130回年会
    • 発表場所
      岡山大学(岡山県)
    • 年月日
      2010-03-29
  • [学会発表] 加齢に伴うアルツハイマー病関連タンパク質中のD-アミノ酸量の変化に関する解析2010

    • 著者名/発表者名
      河西亜希子
    • 学会等名
      日本薬学会第130回年会
    • 発表場所
      岡山大学(岡山県)
    • 年月日
      2010-03-28
  • [学会発表] D-amino acids are contained in the Altzheimer disease-related protein in the brain of SAMP82009

    • 著者名/発表者名
      河西亜希子
    • 学会等名
      日本生物物理学会第47回年会
    • 発表場所
      アクティ徳島 (徳島県)
    • 年月日
      2009-10-30
  • [学会発表] Analysis of structure stability of HMGB22009

    • 著者名/発表者名
      森内寛
    • 学会等名
      日本生物物理学会第47回年会
    • 発表場所
      アクティ徳島(徳島県)
    • 年月日
      2009-10-30
  • [学会発表] アルツハイマー病関連タンパク質における加齢によるD-アミノ酸の産生と発症との関連性に関する解析2009

    • 著者名/発表者名
      河西亜希子
    • 学会等名
      日本生化学会第82回大会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫県)
    • 年月日
      2009-10-22
  • [学会発表] Influence of amino acid isomerization on proteins, which cause senescence-related diseases.2009

    • 著者名/発表者名
      Moriuchi, H.
    • 学会等名
      The 1^<st> international conference of D-amino acid research
    • 発表場所
      Awaji Yumebutai International Conference Center (Awaji, Hyougo, Japan)
    • 年月日
      2009-07-02

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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