• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2009 年度 実績報告書

NR4A2を介したIL-17産生制御による新規自己免疫疾患治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21590087
研究機関独立行政法人国立精神・神経医療研究センター

研究代表者

大木 伸司  独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所・疾病研究第六部, 第三研究室長 (50260328)

キーワード自己免疫疾患 / 多発性硬化症 / 核内受容体 / NR4A2 / インターロイキン17 / Th17細胞 / バイオマーカー
研究概要

我々は、レチノイン酸受容体などに代表され、転写因子として様々な遺伝子発現に関わることが知られている核内受容体分子に着目し、多発性硬化症(MS)をはじめとする種々の自己免疫疾患の病態解明と新規治療法の開発を目指して研究を進めている。多発性硬化症患者末梢血サンプルを用いたマイクロアレイの結果、T細胞での発現亢進が認められたオーファン核内受容体分子NR4A2は、MSおよびその動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)において病態に深く関わる重要な分子であることを明らかにしている。MSなどの自己免疫病態には、炎症性T細胞であるTh17細胞が重要な機能を果たすことから、Th17細胞制御因子としてのNR4A2の機能解析を中心に研究を進めた結果、末梢血T細胞のNR4A2発現は、自己免疫応答に伴うTh17細胞分化と密接に連関して変動することが明らかとなった。これはNR4A2が、MS病態のモニタリングに有効なバイオマーカーとして応用できる可能性を示しており、現在MS患者サンプルを用いた解析を展開している。さらに我々が構築したNR4A2特異的siRNAを用いて、NR4A2の作用点の一つがT細胞のIL-21産生にある可能性を明らかにした。IL-21はTh17細胞分化に重要なサイトカインであり、引き続き作用メカニズムの詳細を解析中である。さらに同siRNAをコラーゲン含有安定化基質に封入し、マウス静脈内に単回投与することで、EAE病態を効果的にに抑制できることを明らかにした。これはMSをはじめとする種々の自己免疫疾患の新規治療薬として、NR4A2の機能を阻害する低分子化合物が応用できる可能性を示しており、極めて興味深い結果と考えている。現在、in silicoスクリーニングなどの手法を組み合わせて、NR4A2を標的とした低分子阻害薬の創出を目指した基礎研究を進めている。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2010 2009

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] Synthetic retinoid AM80 inhibits Th17 cells and ameliorates EAE2009

    • 著者名/発表者名
      Klemann C.
    • 雑誌名

      Am.J.Pathol. 174

      ページ: 2234-2245

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis by ghrelin2009

    • 著者名/発表者名
      Theil MM
    • 雑誌名

      J.Immunol. 181

      ページ: 2859-2866

    • 査読あり
  • [学会発表] 合成レチノイドAm80はTh17依存性眼炎症を抑制しFoxp3陽性T細胞を誘導する2010

    • 著者名/発表者名
      小口翔
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山、岡山コンベンションセンター
    • 年月日
      2010-03-28
  • [学会発表] オーファン核内受容体NR4A2は1L-17産生性T細胞と自己免疫応答に強く連関する2010

    • 著者名/発表者名
      大木伸司
    • 学会等名
      第22回日本神経免疫学会学術集会
    • 発表場所
      東京、日経ホール
    • 年月日
      2010-03-17
  • [学会発表] AM80, a synthetic retinoid, ameliorates Th17-mediated ocular autoimmunity and promotes the infiltration of Foxp3+ T cells into the eye2009

    • 著者名/発表者名
      大木伸司
    • 学会等名
      第39回 日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      大阪、大阪国際会議場
    • 年月日
      2009-12-02
  • [学会発表] Expression of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for IL-17 production by Th17 cells2009

    • 著者名/発表者名
      Raveney B.J.E.
    • 学会等名
      第39回 日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      大阪、大阪国際会議場
    • 年月日
      2009-12-02
  • [学会発表] T細胞アナジーに関連したE3リガーゼGRAILの基質同定2009

    • 著者名/発表者名
      市川大樹
    • 学会等名
      第39回 日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      大阪、大阪国際会議場
    • 年月日
      2009-12-02
  • [学会発表] Expression of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for IL-17 production by Th17 cells2009

    • 著者名/発表者名
      Raveney B.J.E.
    • 学会等名
      2nd European Congress of Immunology
    • 発表場所
      Berlin Germany, International Congress Center
    • 年月日
      2009-09-13
  • [学会発表] Expression of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for IL-17 production by Th17 cells2009

    • 著者名/発表者名
      Raveney B.J.E.
    • 学会等名
      9th Annual Conference of FOCIS
    • 発表場所
      San Francisco, USA Marriott Hotel
    • 年月日
      2009-06-11
  • [学会発表] Nuclear receptors as therapeutic targets for multiple sclerosis2009

    • 著者名/発表者名
      Oki S.
    • 学会等名
      2nd Conference of Germany and Japan Neuroimmunology
    • 発表場所
      Eibsee Germany, Eibsee Hotel
    • 年月日
      2009-06-07

URL: 

公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi