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2011 年度 実績報告書

NR4A2を介したIL-17産生制御による新規自己免疫疾患治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21590087
研究機関独立行政法人国立精神・神経医療研究センター

研究代表者

大木 伸司  独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所・疾病研究第六部, 第三研究室長 (50260328)

キーワード自己免疫疾患 / 多発性硬化症 / 核内受容体 / NR4A2 / インターロイキン17 / Th17細胞 / バイオマーカー
研究概要

我々は、転写因子として様々な細胞応答に関わる核内受容体分子に着目し、多発性硬化症(MS)をはじめとする自己免疫疾患の病態解明と、新規治療法の開発を目指した基礎研究を進めている。これまでに、網羅的遺伝子発現解析からMS患者T細胞で発現が亢進する因子として以前に同定したオーファン核内受容体NR4A2が、引き続く実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)等の動物モデルを用いた解析から、自己免疫病態形成に必須の分子であることを明らかにしている。自己免疫疾患の発症は、通常自己反応性Th17細胞を含む病原性T細胞による自己組織の障害が引き金となる。ところがヒトMSの場合、この初期のT細胞依存性組織障害と追随して、標的臓器に浸潤したミエロイド系細胞による炎症反応が誘発され、これが遷延化することで、その多くは再発・寛解を繰り返す慢性病態へと移行する。この一連の過程における免疫担当細胞間の相互作用は、主に急性病態を示す既存のEAEモデルのみを用いて説明ことが難しく、その詳細はほとんど解明されていない。
我々は、今年度に新規に樹立したヘルパーT細胞特異的NR4A2欠損マウスのEAE解析を行ってきた。興味深いことに、中枢神経系および末梢血の病原性T細胞やミエロイド細胞は、NR4A2の欠損により極めて多彩な挙動を示すことから、それぞれが機能の異なるheterogenousな細胞集団からなることが徐々に分かってきた。MS患者の多くは再発と寛解を繰り返して病態が進行するが、この過程にT細胞とミエロイド系細胞が相互作用しつつ関与することは明白である。よってNR4A2欠損マウスは、既存のEAEモデルでは困難な、病態形成過程において各免疫担当細胞が有する多様な機能と、相互作用による持続的な病態形成機構の解析を可能にし、ヒト自己免疫疾患の多様性を細胞レベルで理解するための重要な手がかりを与える、極めて有効なツールであると考えられる。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Versatile orphan nuclear receptor NR4A2 as a promising molecular target for multiple sclerosis and other autoimmune diseases

    • 著者名/発表者名
      Oki S, Raveney BJE, Doi Y, Yamamura T
    • 雑誌名

      Uehara Memorial Foundation Proceedings ; Chembiomolecular Science : at the Frontier of Chemistry and Biology

      巻: 2,012(印刷中)

  • [学会発表] NR4A2 controls Th17-mediated autoimmunity2012

    • 著者名/発表者名
      Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
    • 学会等名
      Keystone Symposia 2011 : Th17 Cells in Health and Disease (Q2)
    • 発表場所
      米国・キーストーンKeystone Resort Conference Center
    • 年月日
      2012-02-05
  • [学会発表] NR4A2, a nuclear receptor that controls pathogenic Th17 responses during autoiommune disease, is induced in T cells by target organ antigen presenting cells2011

    • 著者名/発表者名
      Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
    • 学会等名
      British Society of Immunology Congress 2011
    • 発表場所
      英国・リバプールArena and Convention Center
    • 年月日
      2011-12-05
  • [学会発表] NR4A2, a nuclear receptor that controls pathogenic Th17 responses during autoimmune disease is induced in T cells by target organ antigen presenting cells2011

    • 著者名/発表者名
      Raveney BJE, Oki S, Yamamura T
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      幕張メッセ(千葉県)
    • 年月日
      2011-11-27
  • [学会発表] T細胞のInterleukin-9産生に対するレチノイドの制御作用2011

    • 著者名/発表者名
      野口真行、大木伸司、山村隆
    • 学会等名
      第22回日本レチノイド研究会
    • 発表場所
      日本大学会館(東京都)
    • 年月日
      2011-11-11

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公開日: 2013-06-26  

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