土壌微生物「細胞性粘菌」由来の薬理活性物質DIFの研究

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590090
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 久保原 禅 群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (00221937)
• 研究分担者: 小島 至 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (60143492) ; 大島 吉輝 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00111302)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 細胞性粘菌 / 分化誘導因子 / がん / 糖尿病 / 免疫 / トリパノソーマ

研究概要

細胞性粘菌の分化誘導因子DIF-1およびその誘導体(DIFs)は、複数の薬理活性(抗腫瘍活性、糖代謝促進活性など)を有する低分子化合物である。我々は、DIFsの包括的な研究を行い、以下を明らかにした。(1)DIF-1がミトコンドリアのMalate dehydrogenaseを阻害すること、(2)ある種のDIF誘導体がマウス骨肉腫細胞の浸潤を阻害すること、(3)DIF-1が細胞内TCAサイクルに影響すること、(4)DIFsが新たにいくつかの薬理活性(T細胞のIL-2産生制御活性、心筋様細胞の分化誘導活性、抗トリパノソーマ原虫活性)を有すること、(5)DIFsが粘菌の走化性運動を制御することなどを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Br-DIF-1 accelerates dimethyl sulphoxide-induced differentiation of P19CL6 embryonic carcinoma cells into cardiomyocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Seya K, Kanemaru K, Matsuki M, Hongo K, Kitahara H, Kikuchi H, Oshima Y, Kubohara Y, Okumura K, Motomura S, Furukawa K
  • 雑誌名: Brit. J. Pharmacol 巻: 165(4) ページ: 870-879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atg1 allows second-signalled autophagic cell death in Dictyostelium (2011)
  • 著者名/発表者名: Luciani M-F, Giusti C, Harms B, Oshima Y, Kikuchi H, Kubohara Y, Golstein P
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 7(6) ページ: 501-508
  • 査読あり
• [雑誌論文] Artificial compounds differentially control Dictyostelium chemotaxis and cell differentiation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwayama H, Kikuchi H, Oshima Y, Kubohara Y
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 36(1) ページ: 21-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Derivatives of Dictyostelium differentiation-inducing factors promote mitogen-activated IL-2 production via AP-1 in Jurkat cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Murakami M, Kikuchi H, Oshima Y, Kubohara Y.
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 88(11-12) ページ: 480-485
  • 査読あり
• [雑誌論文] 細胞性粘菌の細胞分化と走化性運動を制御する低分子化合物 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保原禅, 桑山秀一
  • 雑誌名: 生化学 巻: 82巻12号 ページ: 1132-1137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy in Dictyostelium : genes and pathways (2010)
  • 著者名/発表者名: Calvo-Garrido J, Carilla-Latorre S, Kubohara Y, Santos N, Mesquita A, Soldati T, Golstein P, Escalante R
  • 雑誌名: cell death and infection. Autophagy 巻: 6(6) ページ: 686-701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel prenylated and geranylated aromatic compounds isolated from Polysphondylium cellular slime molds (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Ishiko S, Nakamura K, Kubohara Y, Oshima Y
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 66(32) ページ: 6000-6007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation of an antibody that recognizes and neutralizes Dictyostelium differentiation-inducing factor-1. Biochem. Biophys (2010)
  • 著者名/発表者名: Kubohara Y, Kikuchi H, Nakamura K, Matsuo Y, Oshima Y
  • 雑誌名: Res. Commun 巻: 396(2) ページ: 364-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dictyostelium differentiation-inducing factor-1 binds to mitochondrial malate dehydrogenase and inhibits its activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuda T, Takahashi-Yanaga F, Yoshihara T, Maenaka K, Watanabe Y, Miwa Y, Morimoto S, Kubohara Y, Hirata M, Sasaguri T
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 112(3) ページ: 320-326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation-inducing factor-1 and-2 function also as modulators for Dictyostelium chemotaxis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuwayama H, Kubohara Y
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 4(8) ページ: e6658
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of IL-2 production in Jurkat cells by Dictyostelium-derived factors (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Murakami M, Hosaka K, Kikuchi H, Oshima Y, Kubohara Y
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 85(11-12) ページ: 438-443
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagic or necrotic cell death triggered by distinct motifs of the differentiation factor DIF-1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Luciani M-F, Kubohara Y, Kikuchi H, Oshima Y, Golstein P
  • 雑誌名: Cell Death & Differ 巻: 16(4) ページ: 264-570
  • 査読あり
• [学会発表] Br-DIF-1による胚性癌腫細胞 (P19CL6) の1% DMSOによる拍動心筋様細胞への分化促進におけるT型カルシウムチャネルの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷和彦, 金丸幸太, 松木瑞穂, 本郷恭子, 北原晴男, 菊地晴久, 大島吉輝, 久保原禅, 奥村謙, 元村成, 古川賢一
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] P19CL6胚性癌腫細胞の1% DMSOによる拍動心筋様細胞への分化誘導に及ぼすBr-DIF-1の作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷和彦, 金丸幸太, 松木瑞穂, 本郷恭子, 北原晴男, 菊地晴久, 大島吉輝, 久保原禅, 奥村謙, 元村成, 古川賢一
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] Br-DIF-1 accelerates 1% dimethyl sulfoxide-induced cardiomyocyte differentiation of P19CL6 embryonic carcinoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Seya K, Kanemaru K, Matsuki M, Hongo K, Kitahara H, Kikuchi H, Oshima Y, Kubohara Y, Okumura K, Motomura S, Furukawa K-I
  • 学会等名: The 28th Annual Meeting of ISHR Japanese Section
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2011-12-03
• [学会発表] Derivatives of Dictyostelium differentiation-inducing factors regulate mitogen-induced interleukin-2 production in Jurkat cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保原禅, 高橋克典, 村上正巳, 菊地晴久, 大島吉輝
  • 学会等名: 日本細胞生物学会第63回大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-06-29
• [学会発表] 細胞性粘菌分化誘導因子DIF-3およびその誘導体による抗Trypanosoma cruzi作用の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 細井友夏里, 久保原禅, 畑生俊光, 嶋田淳子
  • 学会等名: 日本寄生虫学会
  • 発表場所: 旭川
  • 年月日: 20100500
• [学会発表] 多機能分子DIFの受容体の探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保原禅, 桑山秀一, 菊地晴久, 大島吉輝
  • 学会等名: 第13回細胞性粘菌研究会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2010-11-20
• [学会発表] DIFアミド化誘導体による粘菌柄細胞分化と走化性運動の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保原禅, 桑山秀一, 菊地晴久, 大島吉輝
  • 学会等名: 第13回細胞性粘菌研究会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2010-11-20
• [学会発表] 新規生物資源の開拓ー昆虫寄生糸状菌と卵菌ー (2010)
  • 著者名/発表者名: 菊地晴久, 佐藤雄一, 星朋子, 喜多山実, 関谷瑞樹, 礒辺真人, 三原健, 久保原禅, 佐藤大樹, 島津光明, 加藤泰弘, 倉田祥一朗, 大島吉輝
  • 学会等名: 第52回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] 細胞性粘菌の分化誘導因子DIF-1とDIF-2は走化性運動の制御因子としても機能する (2010)
  • 著者名/発表者名: 桑山秀一, 久保原禅
  • 学会等名: 生体運動研究班会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-01-10
• [学会発表] Induction of autophagy in mouse fibloblast NIH3T3 cells by DIF-1, a stalk cell differentiation inducing factor of the cellular slime mould Dictyostelium discoideum and its derivatives (DIFs) (2009)
  • 著者名/発表者名: 根津亜季子, 久保原禅, 菊地晴久, 大島吉輝, 山本章嗣
  • 学会等名: 第61回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090600
• [学会発表] Jurkat T細胞におけるInterleukin-2産生に対するDIF誘導体の効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 久保原禅, 高橋克典, 村上正巳, 菊地晴久, 大島吉輝
  • 学会等名: 第12回細胞性粘菌研究会
  • 発表場所: 山口
  • 年月日: 2009-10-10
• [学会発表] 柄細胞分化誘導因子DIF-1とDIF-2は粘菌走化性運動の制御因子としても機能する (2009)
  • 著者名/発表者名: 桑山秀一, 久保原禅
  • 学会等名: 第12回細胞性粘菌研究会
  • 発表場所: 山口
  • 年月日: 2009-10-10
• [備考]
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/molgen/
• [産業財産権] 抗トリパノソーマ剤およびトリパノソーマ症治療薬 (2010)
  • 発明者名: 久保原禅, 嶋田淳子
  • 権利者名: 群馬大学
  • 産業財産権番号: 特許、特願2010-163039
  • 出願年月日: 2010-07-20
• [産業財産権] 走化性運動制御剤 (2010)
  • 発明者名: 久保原禅, 岡島史和, 小町麻由美, 桑山秀一, 大島吉輝, 菊地晴久
  • 権利者名: 群馬大学
  • 産業財産権番号: 特許、特願2010-004319
  • 出願年月日: 2010-01-12
• [産業財産権] Method of lowering blood glucose and method of treating diabetes and obesity (2010)
  • 発明者名: 久保原禅, 柴田宏
  • 権利者名: 群馬大学
  • 産業財産権番号: 特許、US Patent No:7,846,974 B2
  • 取得年月日: 2010-12-07
  • 外国
• [産業財産権] 糖代謝促進剤並びに肥満及び糖尿病治療薬のスクリーニング方法 (2010)
  • 発明者名: 久保原禅, 柴田宏
  • 権利者名: 群馬大学
  • 産業財産権番号: 特許、第4534039号
  • 取得年月日: 2010-06-25
• [産業財産権] 抗腫瘍剤 (2010)
  • 発明者名: 久保原禅, 保坂公平
  • 権利者名: 群馬大学
  • 産業財産権番号: 特許、第4496369号
  • 取得年月日: 2010-04-23
• [産業財産権] 細胞性粘菌を利用した医薬候補物質のスクリーニング法 (2010)
  • 発明者名: 久保原禅
  • 権利者名: 群馬大学
  • 産業財産権番号: 特許、第4452829号
  • 取得年月日: 2010-02-12
• [産業財産権] インターロイキン-2産生抑制剤 (2009)
  • 発明者名: 久保原禅, 村上正巳, 高橋克典, 大島吉輝, 菊地晴久
  • 権利者名: 群馬大学、東北大学
  • 産業財産権番号: 特許、特願2009-112974
  • 出願年月日: 2009-05-07
• [産業財産権] 抗腫瘍剤 (2009)
  • 発明者名: 久保原禅, 保坂公平
  • 権利者名: 群馬大学
  • 産業財産権番号: 特許、第4389028号
  • 取得年月日: 2009-10-16