研究課題
本研究では、テロメア四重鎖DNAに強く結合する新規オクタカチオン性ポルフィリンの静電相互作用モデルに基づく分子設計と合成、複合体の分子ドッキングシミュレーションと分子動力学シミュレーションによる結合様式と結合自由エネルギーの予測、複合体の融解温度と熱力学的諸量の測定による安定化能、結合能の検証と評価、複合体の単結晶化とそのX線結晶構造による原子レベルでの詳細な解析、テロメラーゼ阻害活性と抗腫瘍細胞増殖活性の検討と評価を目的としている。このように本研究の特色は、四重鎖DNAを標的とすること、その構造の特徴を生かし相互作用させる分子基盤として大環状芳香族化合物のポルフィリンを用いること、さらに分子シミュレーションを駆使した論理的開発を行うというユニークな創薬コンセプトである。昨年度に、ピリジニウムを末端に持つプロピル基あるいはn-ブチル基を介したオクタカチオン性TPyP3誘導体が得られたので、今年度は引き続き構造生物学的解析のため、これらとテロメア四重鎖DNAの複合体の単結晶化を行った。DNAの塩基配列、沈殿剤、温度等種々の条件検討を行ったが、現在まで単結晶は全く得られていない。また、四重鎖DNA選択的結合性を示すカチオン性ポルフィリンの開発を試みたが、ヨードプロピル基あるいはヨードブチル基を持つテトラカチオン性ポルフィリンと置換基を有するピリジン類との反応性が悪く、現在まで合成できていない。
すべて 2011 その他
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (7件) 備考 (1件)
Bioinformation
巻: 6 ページ: 221-225
FEBS Lett.
巻: 585 ページ: 452-458
Angewandte Chemie Int.Ed.
巻: 50 ページ: 5674-5677
10.1002/anie.201100360
http://db.u-shizuoka-ken.ac.jp/show/prof331.html