| 研究概要 |
リン酸は生体内に普遍的に存在し、核酸の加リン酸分解やシグナルタンパク質のリン酸化など多くの生体機能に関与している。本研究課題の一つとして、ヌクレオシド加リン酸分解酵素の一つであるプリンヌクレオシドボスホリラーゼ(PNP)を分子標的とした創薬研究をfragment-based drug design(FBDD)に基づいて展開させた。すなわち、PNPと親和性を示す9-デアザグアニン誘導体とリン酸ミミック(CF_2PO_3H_2)をスペーサで連結したPNP二基質複合型アナログを設計・合成した。その結果、臨床で治療効果を発揮し得る高い阻害活性を有する阻害剤(DFPP-DG)の創製に成功した。また、連携研究者との共同研究として、Calf-PNP/DFPP-DGの共結晶のX線構造解析に成功した。また、詳細な阻害メカニズムの検討を行った。一方、ボスフィニル基やボスホニル基は、四面体構造を有しカルボニル基の水和構造に類似している。このような構造的特徴は、ペプチド結合の加水分解遷移状態のミミックとして機能する。そこで、本研究課題ではジペプチドのアミド結合(-CONH-)をホスフィニルメチル基(-P(0)(OH)CH_2-)に置換したボスフィニルジペプチドイソスター(PDIs)の立体選択的な合成法およびその光学活性体の合成法についても検討した。本研究年度では、リパーゼを触媒とする速度論的光学分割法を利用して光学活性PDIsの合成素子の開発に成功し、論文として報告した。また、バリン-プロリン(Val-Pro)ジペプチドのPDIsのラセミ合成法を開発し、論文として報告した。さらに、α,α'-ビスヒドロキシホスフィン酸誘導体の新しい変換反応について検討したところ、新しい骨格を有するボスフィン酸誘導体の合成に成功し、論文として報告した。
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