新規高効率理論創薬システムの構築と抗インフルエンザ薬などへの応用

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590128
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 立教大学
• 研究代表者: 常盤 広明 立教大学, 理学部, 教授 (10221433)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 理論創薬 / インフルエンザ / フラグメント分子軌道法 / ONIOM法 / 部分構造最適化 / 核内受容体

研究概要

本研究では、創薬ターゲットとなるタンパク質の高精度全電子計算が可能なフラグメント分子軌道(FMO)法を基盤とした、薬剤候補化合物とターゲットタンパク質のヴァーチャルスクリーニングのための『新規高効率理論的創薬システム』の構築を目指した。さらにその応用として、抗インフルエンザ薬をはじめ、抗ヒトパラインフルエンザ治療薬、抗デングウイルス薬、さらには作用分離された免疫疾患治療薬などへの適用を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Modern Chemistry & Multisimulations that Support Current Drug Design (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Tokiwa
  • 雑誌名: Yakuzakuzasshi 巻: 132(8)(in print)
• [雑誌論文] Origin of inhibitory activity of 4-O-substituented sialic derivatives for human parainfluenza virus (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuji Itoh, Ayumi Sando, Kiyoshi Ikeda, Takashi Suzuki, and Hiroaki Tokiwa
  • 雑誌名: Glyco. J 巻: 29 ページ: 231-237
• [雑誌論文] Differential Expression and Function of Alternative Splicing Variants of Human Liver X Receptor α (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaori Endo-Umeda, S. Uno, K. Fujimori, Y. Naito, K. Saito, Kenji Yamagishi K. Jeong Hiroyuki Miyachi, Hiroaki Tokiwa, Sachiko Yamada, and Makoto Makishima
  • 雑誌名: Mol. Pharm 巻: 81(6) ページ: 800-810
• [雑誌論文] Activation of Adrenergic β Receptor by Free Fatty Acid Composition (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuka Nakano, Saki Kawase, Ayumi Sando, and Hiroaki Tokiwa
  • 雑誌名: J. Comp. Chem. Jpn ページ: 2011-0014
  • DOI: DOI:10.2477/jccj
• [雑誌論文] Structure-Activity Relationship of Novel Menaquinone-4 Analogues : Modification of the Side Chain Affects their Biological Activities (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomo Suhara, Norika Hanada, T. Okitsu, Miho Sakai, M. Watanabe, Kimie Nakagawa, Akimori Wada, K. Takeda, K. Takahashi, Hiroaki Tokiwa, and Toshio Okano
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 55 ページ: 1553-1558
• [雑誌論文] Synthesis of New Vitamin K Analogues as Steroid and Xenobiotic Receptor(SXR) Agonists : Insights into the Biological Role of the Side Chain Part of Vitamin (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomo Suhara, M. Watanabe, Sayaka Motoyoshi, Kimie Nakagawa, Akimori Wada, K. Takeda, T. Takahashi, Hiroaki Tokiwa, and Toshio Okano
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 54 ページ: 4918-4922
• [雑誌論文] Current Trends of Theoretical and Medicinal Chemistry (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Tokiwa
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 131(8) ページ: 1149-1150
• [雑誌論文] Flexible Ligand Recognition of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ(PPARγ) (2010)
  • 著者名/発表者名: Kenji Yagishi, Keiko Yamamoto, Yuji Mochizuki, Tatsuya Nakano, Ssachiko Yamada, and Hiroaki Tokiwa
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 20(11) ページ: 3344-3347
• [雑誌論文] Ligand-Dependent Conformation Change Reflects Steric Structure and Interactions of a Vitamin D Receptor/Ligand Complex : A Fragment Molecular Orbital Study (2010)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Motoyoshi, Kenji Yamagishi, Sachiko Yamada, and Hiroaki Tokiwa
  • 雑誌名: J. Ster. Biochem. Mol. Bio 巻: 121 ページ: 56-59
• [雑誌論文] Interactions Between 1α, 25(OH) 2D3 and Residues in the Ligand-Binding Pocket of the Vitamin D Receptor : A Correlated Fragment Molecular Orbital Study (2010)
  • 著者名/発表者名: Kenji Yamagishi, Hiroaki Tokiwa, Makoto Makishima, and Sachiko Yamada
  • 雑誌名: J. Ster. Biochem. Mol. Bio 巻: 121 ページ: 63-67
• [雑誌論文] Ab initio based fragment molecular orbital studies of influenza viral hemagglutinin HA1 full domains with sialoside receptors (2009)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Sawada, Tomohiro Hashimoto, Hiroaki Tokiwa, Tohru Suzuki, Hirofumi Nakano, Hideharu Ishida, Makoto Kiso, and Yasuo Suzuki
  • 雑誌名: Avian Influenza and Human Health Special Issue 巻: 3(1) ページ: 133142
• [学会発表] Theoretical Interaction Analysis between Novel Inhibitors and Influenza Virus Neuraminidases using Fragment Molecular Orbital Method (2012)
  • 著者名/発表者名: Miho Sakai, Takeshi Ishikawa, HIromune Ando, Hideharu Ishida, Makoto Kiso, Kazuo Kuwata, Yasuo Suzuki, and Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium(AIMECS2011)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20121129-1202
• [学会発表] All-Electronic Calculational Study of Novel Anti-Parainfluenza Drugs using Fragment Molecular Orbital Method (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuji Itoh, Kiyoshi Ikeda, Takashi Suzuki, and Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium(AIMECS2011)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20121129-1202
• [学会発表] 酵素は何をしているのか?新世紀の科学が解き明かす分子メカニズム,年会シンポジウム (2012)
  • 著者名/発表者名: 阿部郁郎, 吉澤一成, 北浦和夫, 岡野登志夫, 常盤広明
  • 学会等名: 第132回日本薬学会総会(シンポジウムオーガナイザー)
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 遊離脂肪酸混合物によるβアドレナリン受容体の活性化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中野佑香, 川瀬咲, 山藤歩, 常盤広明
  • 学会等名: 第132回日本薬学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] ヒトパラインフルエンザウイルス(hPIV)感染症の新規治療薬開発研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊東祐仁, 山藤歩, 池田潔、鈴木隆、常盤広明
  • 学会等名: 第132回日本薬学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] デングウイルス感染症の新規薬剤の理論的分子設計 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山藤歩, 伊東祐仁, 池田潔, 左一八, 鈴木隆, 常盤広明
  • 学会等名: 第132回日本薬学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] 新規in silico手法の開発およびその応用-スルファチド・インフルエンザHA複合体への適用- (2012)
  • 著者名/発表者名: 山藤歩, 伊東祐仁, 池田潔, 高橋忠伸, 鈴木隆, 常盤広明
  • 学会等名: 第132回日本薬学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] FMO法を用いた新規阻害剤とNeuraminidase(NA)との理論的相互作用解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 酒井美帆, 石川岳志, 安藤弘宗, 石田秀治, 木曾真, 鈴木康夫, 常盤広明
  • 学会等名: 第132回日本薬学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] ビタミンE同族体によるマウス胎仔神経幹細胞の増殖・分化調節 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野登志夫, 廣田佳久, 中川公恵, 須原義智, 元吉沙也加, 常盤広明
  • 学会等名: 第23回ビタミンE研究会
  • 発表場所: 品川
  • 年月日: 2012-01-28
• [学会発表] Theoretical Molecular Design of Novel Inhibitor for Dengue Virus Infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Ayumi Sando, Yuji Itoh, Kazuya Hidari, Kiyoshi Ikeda, Takashi Suzuki, and Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: 34th Annual Meeting of Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 20111213-16
• [学会発表] Ab Initio Fragment Molecular Orbital Study of Nuclear Receptor Enhanceosome (2011)
  • 著者名/発表者名: Norika Hanada, Takeshi Ishikawa, Hiraoyuki Miyachi, Kazuo Kuwata, and Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: 34th Annual Meeting of Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 20111213-16
• [学会発表] First principles calculations of influenza neuraminidase mutants and anti-infl uenza drugs using ab initio fragment molecular orbital method (2011)
  • 著者名/発表者名: Miho Sakai, Yasuo Suzuki, Y, and Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: 21st International Symposium on Glycoconjuagates(Glyco21)
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 20110821-26
• [学会発表] First Principles Calculations of Novel Antiparainfluenza Drugs using Fragment Molecular Orbital Method (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuji Itoh, Kiyoshi Ikeda, Takashi Suzuki, and Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: 21st International Symposium on Glycoconjuagates(Glyco21)
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 20110821-26
• [学会発表] All-Electronic Calculations(AEC)-Docking Procedure Based on the FMO-ONIOM Method (2011)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Motoyoshi, Takeshi Ishikawa, Kazuo Kuwata, and Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: Ninth Triennial Congress of the WORLD ASSOCIATION OF THEORETICAL AND COMPUTATIONAL CHEMISTS(WATOC 2011)
  • 発表場所: Sanctiago de Compostela, Spain
  • 年月日: 20110717-22
• [学会発表] Theoretical study of regioselectivities in the Diels-Alder reaction between substituted benzynes and furans (2011)
  • 著者名/発表者名: Akira Takagi, Takashi Ikawa, Yuji Itoh, Hiroaki Tokiwa, Shuji Akai
  • 学会等名: Ninth Triennial Congress of the WORLD ASSOCIATION OF THEORETICAL AND COMPUTATIONAL CHEMISTS(WATOC 2011)
  • 発表場所: Sanctiago de Compostela, Spain
  • 年月日: 20110717-22
• [学会発表] Ab Initio Fragment Molecular Orbital Study of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor(PPAR) Pan Agonist (2011)
  • 著者名/発表者名: Norika Hanada, Hiroyuki Miyachi, and Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: Ninth Triennial Congress of the WORLD ASSOCIATION OF THEORETICAL AND COMPUTATIONAL CHEMISTS(WATOC 2011)
  • 発表場所: Sanctiago de Compostela, Spain
  • 年月日: 20110717-22
• [学会発表] ビタミンD受容体パーシャルアゴニストの設計・合成および生物活性の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 工藤健, 石澤通康, 宇野茂之, 常盤広明, 槇島誠, 山田幸子
  • 学会等名: 第22回レチノイド研究会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] ケイ素及びホウ素置換ベンザインの環化付加反応における位置選択性発現機構の計算化学的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高木晃, 井川貴詞, 後藤雅彦, 青山祐也, 赤井周司, 伊東祐仁, 常盤広明
  • 学会等名: 第37回反応と合成のシンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2011-11-08
• [学会発表] 最新の理論化学計算はどのように生体触媒反応解析に役立つのか (2011)
  • 著者名/発表者名: 常盤広明
  • 学会等名: 第14回生体触媒化学シンポジウム
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] 予防を目指した天然物質および機能性食品のメカニズム解明:最新の受容体研究を基盤として (2011)
  • 著者名/発表者名: 常盤広明
  • 学会等名: 応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] 嵩高い置換基を有するPPARγアゴニストは何故高活性を示すか (2011)
  • 著者名/発表者名: 花田典佳, 山岸賢司, 宮地弘幸, 常盤広明
  • 学会等名: 創薬懇話会2011 in Okayama
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2011-07-06
• [学会発表] ベンザインの位置選択的[3+2]環化付加反応:多置換ヘテロ芳香族化合物の位置制御合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井川貴詞、高木晃、後藤雅彦、青山祐也、西山剛、伊東祐仁、常盤広明、赤井周司
  • 学会等名: 第9回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] 新世紀の創薬を支える"日本発"のサイエンス (2011)
  • 著者名/発表者名: 常盤広明
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] Ab initio Fragment Molecular Orbital Study on novel anti-parainfluenza drugs (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuji Itoh, Kenji Yamagishi, Kiyoshi Ikeda, Takashi Suzuki, and Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies(PACIFICHEM2010)
  • 発表場所: Honolulu, Hawai, U. S. A
  • 年月日: 20101215-20
• [学会発表] Theoretical Study of Agonist Ligands of the Vitamin D Receptor (2010)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Motoyoshi, Kenji Yamagishi, Sachiko Yamada, Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies(PACIFICHEM2010)
  • 発表場所: Honolulu, Hawai, U. S. A
  • 年月日: 20101215-20
• [学会発表] Ab initio quantum chemical interaction analysis between influenza neuraminidase and anti-influenza drugs using novel computer-assisted procedure (2010)
  • 著者名/発表者名: Miho Sakai, Kenji Yamagishi, Yasuo Suzuki, Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies(PACIFICHEM2010)
  • 発表場所: Honolulu, Hawai, U. S. A
  • 年月日: 20101215-20
• [学会発表] Ab initio fragment orbital study of interaction analysis between influenza neuraminidase and anti-influenza drugs (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: Gordon Research Conferences "Computational Chemistry"
  • 発表場所: Les Diablerets, Swiss
  • 年月日: 20100829-0903
• [学会発表] Theoretical interaction analysis between influenza neuraminidase and anti-influenza drugs using Fragment MO method (2010)
  • 著者名/発表者名: Kenji Yamagishi, Miho Sakai, Yasuo Suzuki, Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: The 25th International Carbonhydorate Symposium(ICS2010)
  • 発表場所: Makuhari, Japan
  • 年月日: 20100801-06
• [学会発表] 部分構造最適化法を利用したab initioドッキング法の開発4 (2010)
  • 著者名/発表者名: 元吉沙也加, 山岸賢司, 山田幸子, 常盤広明
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] Iフラグメント分子軌道法を用いた抗インフルエンザ薬とNAとの理論的相互作用解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 酒井美帆, 山岸賢司, 鈴木康夫, 常盤広明
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] ヒトパラインフルエンザウイルス(hPIV)感染症の新規治療薬の理論的分子設計 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊東祐仁, 山岸賢司, 池田潔, 鈴木隆, 常盤広明
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] FMO-ONIOM法を用いたab initioドッキング法の開発と応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 元吉沙也加, 山岸賢司, 山田幸子, 常盤広明
  • 学会等名: 第54回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 八王子,東京
  • 年月日: 2010-10-02
• [学会発表] ヒトパラインフルエンザウイルス(hPIV)感染症の新規治療薬の理論的分子設計 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊東祐仁, 山岸賢司, 池田潔, 鈴木隆, 常盤広明
  • 学会等名: 第54回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 八王子,東京
  • 年月日: 2010-10-02
• [学会発表] フラグメント分子軌道法を用いた抗インフルエンザ薬とNAとの理論的相互作用解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 酒井美帆, 山岸賢司, 鈴木康夫, 常盤広明
  • 学会等名: 第54回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 八王子,東京
  • 年月日: 2010-10-02
• [学会発表] ヒトパラインフルエンザウイルス(hPIV)感染症の新規治療薬の理論的分子設計 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊東祐仁, 山岸賢司, 池田潔, 鈴木隆, 常盤広明
  • 学会等名: 日本プロセス化学会2010サマーシンポジウム
  • 発表場所: 江戸川,東京
  • 年月日: 2010-07-15
• [学会発表] ハイスループット創薬を志向したIT分子設計の"ニュートレンド" (2010)
  • 著者名/発表者名: 常盤広明
  • 学会等名: 第9回国際バイオEXPO
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-02
• [学会発表] PPAR-リガンド複合体に関する理論的研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宗像紫織, 元吉沙也加, 山岸賢司, 山田幸子, 青木康展, 白石寛明, 常盤広明
  • 学会等名: 第37回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 宜野湾,沖縄
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] リガンドを介した1α, 25(OH) 2D3/VDRのアロステリックコミュニケーション (2010)
  • 著者名/発表者名: 元吉沙也加, 山岸賢司, 槇島誠, 山田幸子, 常盤広明
  • 学会等名: 第62回日本ビタミン学会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-06-12
• [学会発表] FMO法を用いた抗インフルエンザ薬とNAとの理論的相互作用解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 酒井美帆, 山岸賢司, 鈴木康夫, 常盤広明
  • 学会等名: 日本分子生物学会第10回春季シンポジウム
  • 発表場所: 松島,宮城
  • 年月日: 2010-06-07
• [学会発表] In Silico Molecular Screening of Novel Vitamin D Ligands (2009)
  • 著者名/発表者名: Kenji Yamagishi, Sachiko Yamada, Makoto Makishima, Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: 14th Workshop on Vitamin D
  • 発表場所: Brugge, Belgium
  • 年月日: 20091004-08
• [学会発表] X-RAY Crystal Structure, Biological Activity and Structure-Activity Relationship of Novel Vitamin D Partial Agonist/Antagonist (2009)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Yamada, Makoto Nakabayashi, Teikichi Ikura, Nobutoshi Ito, Nobuko Yoshimoto, Masato Shimizu, Kenji Yamagishi, Takeru Kudo, Hiroaki Tokiwa, Mihwa Chuma, Makoto Makishima
  • 学会等名: 14th Workshop on Vitamin D
  • 発表場所: Brugge, Belgium
  • 年月日: 20091004-08
• [学会発表] Application of ab initio docking procedure based on FMO-ONIOM method to novel VDR ligands (2009)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Motoyoshi, Kenji Yamagishi, Sachiko Yamada, Makoto Makishima, Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: 14th Workshop on Vitamin D
  • 発表場所: Brugge, Belgium
  • 年月日: 20091004-08
• [学会発表] Development and Application of ab initio Docking Procedure Based on the FMO-ONIOM Method (2009)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Motoyoshi, Kenji Yamagishi, Sachiko Yamada, Hiroaki Tokiwa
  • 学会等名: CREST International, Symposium on Theory And Simulations of Complex Molecular Systems
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20090719-21
• [図書] How Does FMO Method Help in Studying Viruses and Their Binding to Receptors?", in『The Fragment Molecular Orbital Method : Practical Applications to Large Molecular Systems』 (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Sawada, T. Hashimoto, H. Tokiwa, T. Suzuki, H. Nakano, H. Ishida, M. Kiso, Y. Suzuki
  • 総ページ数: 193-216
  • 出版者: CRC Press
• [備考]
  • URL: http://www2.rikkyo.ac.jp/web/tokiwa
• [産業財産権] パーシャルアゴニスト活性を持つ新規ビタミンD受容体モジュレーター (2012)
  • 発明者名: 槇島誠,山田幸子, Antonio Mourino,常盤広明,工藤健,渡會友祐,前川和樹
  • 権利者名: 槇島誠,山田幸子, Antonio Mourino,常盤広明,工藤健,渡會友祐,前川和樹
  • 産業財産権番号: PCT/JP2012/05525
  • 出願年月日: 2012-03-01
  • 外国
• [産業財産権] パーシャルアゴニスト活性を持つ新規ビタミンD受容体モジュレーター (2011)
  • 発明者名: 山田幸子、槇島誠、常盤広明、工藤健
  • 権利者名: 山田幸子、槇島誠、常盤広明、工藤健
  • 産業財産権番号: 特許2011-045022
  • 出願年月日: 2011-03-02