亜鉛による虚血性神経細胞死におけるカルシウムと小胞体ストレスの関与

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590145
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 九州保健福祉大学
• 研究代表者: 川原 正博 九州保健福祉大学, 薬学部, 教授 (40224828)
• 研究分担者: 定金 豊 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 教授 (60293304) ; 小山 裕也 九州保健福祉大学, 薬学部, 助手 (70567718)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 中毒学 / 無機金属毒性

研究概要

近年、虚血時に過剰放出される亜鉛(Zn)と脳血管性認知症との関連が注目されている。そこで、本研究では、亜鉛による神経細胞死メカニズムについて研究を行った結果、小胞体(ER)ストレス関連遺伝子の発現が増加していることが明らかになった。これらの結果は、亜鉛による神経細胞死メカニズムには細胞内Ca2+ホメオスタシスおよび小胞体ストレスが関与していることを示唆する新しい知見であり、脳血管性認知症予防薬探索に有用である。

研究成果

• [雑誌論文] Zinc neurotoxicity and the pathogenesis of vascular-type dementia : Involvement of calcium dyshomeostasis and carnosine (2012)
  • 著者名/発表者名: Koyama H, Konoha K, Sadakane Y, Ohkawara S, and Kawahara M
  • 雑誌名: J. Clin Toxicol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 亜鉛と認知症:脳の中のヤヌス (2012)
  • 著者名/発表者名: 川原正博
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 48 ページ: 216-220
• [雑誌論文] 神経疾患と微量金属 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川原正博、小山裕也、大河原晋
  • 雑誌名: 金属 巻: 82 ページ: 19-27
• [雑誌論文] Membrane incorporation, channel formation, and disruption of calcium homeostasis by Alzheimer's s-amyloid protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawahara M., Ohtsuka I., Yokoyama S., Kato-Negishi M. and Sadakane Y
  • 雑誌名: Int. J. Alzheimer Dis. ページ: 304583
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc, copper, and carnosine attenuate neurotoxicity of prion fragment PrP106-126 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawahara M, Koyama H., Nagata T., Sadakane Y.
  • 雑誌名: Metallomics 巻: 3 ページ: 726-734
  • 査読あり
• [雑誌論文] アミロイド形成蛋白の高次構造変化と神経毒性に及ぼす金属の影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川原正博、小山裕也、定金豊
  • 雑誌名: Biomed. Res. Trace Elements 巻: 22 ページ: 7-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Link between aluminum and the pathogenesis of Alzheimer's disease : the integration of the aluminum and amyloid cascade hypotheses (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawahara M. and Kato-Negishi M.
  • 雑誌名: Int. J. Alzheimer Dis. ページ: 276393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of calcium dyshomeostasis via amyloid channels in the pathogenesis of Alzheimer's disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawahara M
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 巻: 16 ページ: 2779-2789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of UV-B irradiation on the stability of amino acids and peptides (2010)
  • 著者名/発表者名: Sadakane Y, Fukuhara T, Kawahara M, Nakagomi K
  • 雑誌名: J. KUHW 巻: 11 ページ: 147-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantification of structural alterations of L-Asp and L-Asn residues in peptides related to neuronal disease by reversed-phase HPLC (2010)
  • 著者名/発表者名: Sadakane Y, Konoha K., Kawahara M., Nakagomi K.
  • 雑誌名: Chem. & Biodivers 巻: 7 ページ: 1371-1379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand structure for photoaffinity labeling of carbohydrate-binding protein (2010)
  • 著者名/発表者名: Sadakane Y, Otsuka I, Konoha K, Koyama H, Kawahara M, Hatanaka Y
  • 雑誌名: Photomedicine and Photobiology 巻: 31 ページ: 9-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of structural alternation of L-Asp and L-Asn residures in the peptides related to neuronal conformation disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Sadakane Y., Konoha K., Kawahara M.
  • 雑誌名: KURRI-KR 巻: 148 ページ: 1-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium dyshomeostasis and neurotoxicity of Alzheimer's beta-amyloid protein (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara M. Negishi-Kato M, Sadakane Y.
  • 雑誌名: Expert Rev Neurother 巻: 9 ページ: 681-93
  • 査読あり
• [学会発表] アルツハイマーβペプチドのN末側アミノ酸の構造的変化と線維化への影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 定金豊,小山裕也,川原正博
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120328-30
• [学会発表] PrP106-126の高次構造変化に重要な配列 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小山裕也,坂口哲陛,大河原晋,定金豊,川原正博
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120328-30
• [学会発表] Molecular Mechanism of zinc-induced neurotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawahara M.
  • 学会等名: ISTERH(International Society for Trace Element Research in Humans)
  • 発表場所: Antalya, Turkey
  • 年月日: 20111015-21
• [学会発表] Effects of trace elements on the conformational changes of amyloidogenic proteins and their neurotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawahara M.
  • 学会等名: 5th International Conference on Metals and Genetics
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 20110905-08
• [学会発表] Zinc, copper, and carnosine attenuate neurotoxicity of prion fragment PrP106-126 (2011)
  • 著者名/発表者名: Koyama H, Okahara M, Sakaguchi T, Sadakane Y and Kawahara M
  • 学会等名: 5th International Conference on Metals and Genetics
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 20110905-08
• [学会発表] PrP断片ペプチドに対する亜鉛および銅の影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小山裕也,永田哲也,定金豊,川原正博
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20110327-29
• [学会発表] コンフォメーション病に関与するペプチド中のアスanti-stressanti-oxidantanti-glycationanti-painanti-crosslink(Alzheimer, prion) pHbalanceCarnosineCH2CH2CNHOCHCCH2OHONNHH2Nパラギンおよびアスパラギン酸残基の構造変化と生理活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 定金豊,小山裕也,川原正博
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20110327-29
• [学会発表] アルミニウムの神経毒性と神経疾患との関連 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川原正博、小山裕也
  • 学会等名: 第22回日本微量元素学会シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-07-02
• [学会発表] 創薬シーズとしてのカルノシン (2011)
  • 著者名/発表者名: 川原正博
  • 学会等名: 第4回薬学研究フォーラムin東京-九州からの情報発信による企業との共同研究マッチング-
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-01-23
• [学会発表] プリオンペプチド断片(106-126)中のアスパラギン残基の自発的構造変化と生理機能 (2010)
  • 著者名/発表者名: 定金豊,小山裕也、大塚功、川原正博
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20101211-12
• [学会発表] PrP断片ペプチドの神経毒性に対する亜鉛および銅の影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小山裕也、永田哲也、定金豊、川原正博
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20101211-12
• [学会発表] Alterations of gene expressions during neuronal death after zinc exposure : implications of calcium dyshomeostasis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawahara M., Koyama H., Sadakane Y.
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 20101116-21
• [学会発表] プリオン蛋白断片ペプチドのコンフォメーション変化と神経毒性に及ぼす微量金属の影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川原正博、小山裕也、定金豊
  • 学会等名: 第2回メタロミクス研究フォーラム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20101102-03
• [学会発表] Effects of zinc and copper on conformational changes and neurotoxicity of prion fragment peptide(PrP106-126) (2010)
  • 著者名/発表者名: 小山裕也、定金豊、大塚功、川原正博
  • 学会等名: 第20回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20100625-26
• [学会発表] プリオン蛋白による培養細胞に対する亜鉛および銅の影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小山裕也,永田哲也,定金豊,大塚功,戸泉文江,横山祥子,川原正博
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100328-30
• [学会発表] carnosine誘導体合成とGT1-7系における神経細胞保護効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鳥や尾篤、宮越辰則、反田和宏,渡邉暁子、坂本正徳、木葉敬子、定金豊、川原正博、山崎哲郎
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100328-30
• [学会発表] 認知症から脳を保護するカルノシン (2010)
  • 著者名/発表者名: 川原正博
  • 学会等名: 都市エリア産学官連携事業第9回浜辺のセミナー
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2010-10-25
• [学会発表] プリオンペプチド断片(106-126)中のAsn残基の構造的変化と生理活性について (2010)
  • 著者名/発表者名: 定金豊,小山裕也,大塚功,木葉敬子,川原正博
  • 学会等名: 第6回D-アミノ酸研究会学術講演会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2010-09-17
• [学会発表] カルノシンって何?-宮崎の食で認知症を防ぐ- (2010)
  • 著者名/発表者名: 川原正博
  • 学会等名: 都市エリア産学官連携事業第8回浜辺のセミナー
  • 発表場所: 延岡
  • 年月日: 2010-08-30
• [学会発表] 糖鎖機能の効率的化未明を目指した光反応性糖鎖リガンドの製作 (2010)
  • 著者名/発表者名: 定金豊,大塚功,川原正博,畑中保丸
  • 学会等名: 第32回日本光医学・光生物学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-07-30
• [学会発表] Carnosine inhibits s-sheet formation of PrP106-126 and protects against its neurotoxicity (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara M, T. Nagata, K. Konoha, Y. Sadakane
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's disease and related disorders
  • 発表場所: Wien
  • 年月日: 20090711-16
• [学会発表] 糖鎖結合タンパク質に適した光化学的スクリーニング法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 定金豊,木葉敬子,川原正博,畑中保丸
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] Analysis of Alternation of A-Asp and L-Asn residures in peptides related to conformational disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Sadakane Y, Konoha K, Kawahara M, Nakagomi K
  • 学会等名: International D-amino acid Research
  • 発表場所: Awazi Inland, Japan
  • 年月日: 2009-07-05
• [図書] Disruption of calcium homeostasis in Alzheimer's disease : role of channel formation byβAmyloid Protein, In "Neurodegenerative Diseases/Book 2" (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawahara M., Koyama H., Ohkawara S., Kato-Negishi M.
  • 総ページ数: 115-132
• [図書] Protective substances against zinc-induced neuronal death after ischemia : carnosine as a target for drug of vascular type of dementia. In Frontiers in CNS Drug Discovery (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawahara M, Konoha K, Tetsuya N and Sadakane Y
  • 総ページ数: 21-30
  • 出版者: Bentham Science Publishers
• [図書] Quantification of structural alterations of L-Asp and L-Asn residues in peptides related to neuronal disease by reversed-phase HPLC. In D-Amino Acids in chemistry, Life Sciences and Biotechnology (2010)
  • 著者名/発表者名: Sadakane Y., Konoha K., Kawahara M., Nakagomi K. Hans Bruckner and Noriko Fujii
• [図書] Aluminum and human health : possible link with neurodegenerative disorders. In Metals and Neurodegeneration (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawahara M
  • 総ページ数: 15-56
• [図書] 認知症予防候補物質の探索と単離・構造決定、「薬学分析科学の最前線」、日本薬学会物理系薬学部会・分析化学担当教員会議編 (2009)
  • 著者名/発表者名: 川原正博、定金豊
  • 出版者: じほう
• [産業財産権] 脳血管性認知症の治療剤および該治療剤を含有する飲食物、補助食品 (2009)
  • 発明者名: 川原正博、定金豊、木葉敬子
  • 権利者名: 九州保健福祉大学
  • 公開番号: 特許権、特開2009-249335
  • 出願年月日: 2009-10-29