医薬品適正使用のための基盤:薬物代謝酵素間の機能的相互作用の分子種特異性と個体差

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590164
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 石井 祐次 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (90253468)
• キーワード: 薬物代謝 / UDP-グルクロン酸転移酵素 / グルクロン酸抱合 / タンパク質間相互作用 / シトクロムP450

研究概要

CYP3A4とUGTとの機能的相互作用について下記の検討を行い下記の成果を得た。1)CYP3A4がUGT1A7機能に及ぼす影響について検討した。バキュロウィルス発現系を用いて、CYP3A4とUGT1A7を同時に発現させ、UGT1A7単独発現系と比較を行った。まず、発ガンのリスクファクターと考えられて来たUGT1A7のallelic variant *3の基礎的な性質をwild-type *1と比較したところ、これまで4-methylumbelliferoneに活性を持たないとされていた*3においても、*1と遜色のない活性があることが分かった。一方、UGT1A7に対するCYP3A4の影響は、UGT1A7のallelic variant間で違いがあった。*1では、CYP3A4の共発現により活性が上昇したが、*3では低下した。また、*3は、wild-typeに比べて補酵素UDP-グルクロン酸(UDPGA)に対する親和性が有意に低いことが明らかになった。CYP3A4共発現は、UGTIA7*3のUDPGAに対する親和性をさらに低下させた。2)Baculovirus発現系を用いて、CYP3A4およびNADPH-シトクロムP450還元酵素(fp_2)の共発現系を構築した。UGT2B7およびUGT1A9の単独発現ミクロゾームの添加実験の結果、UGTがCYP3A4活性を変動させる可能性が示唆された。3)ヒトUGT1A分子種のbaculovirus発現系の整備を進めた(23年度の準備)。

研究成果

• [雑誌論文] Modulation of UDP-glucuronosyltransferase activity by endogenous compounds (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Nurrochmad A, Yamada H
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 25 ページ: 134-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of morphine glucuronidation by fatty acyl-CoAs and its plasticity : a comparative study in humans and rodents including chimeric micecarrying human liver. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nurrochmad A, Ishii Y, 他xx名
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 25 ページ: 62-73
  • 査読あり
• [学会発表] UDP-グルクロン酸転移酵素1A7の遺伝的多型と触媒活性:シトクロムP450 3A4 共発現による影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 古葉弘樹、石井祐次、追崎俊也、竹田修三、生城真一、永田清、山添康、Peter I.Mackenzie、山田英之
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎市
  • 年月日: 2010-12-11
• [学会発表] Protein-protein association of cytochrome P450 and UDP-glucuronosyltransferase : Its relevance to enzyme function (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuji Ishii
  • 学会等名: 25th Annual meeting of Japanese Society for the Study of Xenobiotics
  • 発表場所: 大宮市(招待講演)
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] Modulation of cytochrome P450 activity by UDP-glucuronosyltransferase : major human UGT isoforms, UGT2B7, 1A1, 1A6 and 1A9 enhance CYP3A4-catalyzed oxidation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuu Miyauchi, Yuji Ishii, Hideyuki Yamada, Japanese Society for the Study of Xenobiotics
  • 学会等名: 25th Annual meeting of Japanese Society for the Study of Xenobiotics
  • 発表場所: 大宮市
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] Comparison of catalytic properties between human UDP-glucuronosyltransferase 1A7^*3, an allelic variant and its wild-type 1A7^*1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Koba, Yuji Ishii, Toshiya Oizaki, Arief Nurrochmad, Shin-ichi Ikushiro, Yasushi Yamazoe, Kiyoshi Nagata, Peter I.Mackenzie, Hideyuki Yamada
  • 学会等名: 25th Amnual meeting of Japanese Society for the Study of Xenobiotics
  • 発表場所: 大宮市
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] UGT-CYP protein interactions : role of conjugating enzymes in modulating oxidative enzyme activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuji Ishii
  • 学会等名: ASPET 2010 Annual Meeting at EB2010
  • 発表場所: 米国カリフォルニア州アナハイム(招待講演)
  • 年月日: 2010-04-28