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2009 年度 実績報告書

抗癌剤感受性および薬物動態プロファイルの個人差に応じた個別投与設計法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21590167
研究機関熊本大学

研究代表者

濱田 哲暢  熊本大学, 医学部附属病院, 准教授 (00322313)

研究分担者 齋藤 秀之  熊本大学, 医学部附属病院, 教授 (40225727)
川口 辰哉  熊本大学, 医学部附属病院, 准教授 (50244116)
佐々木 治一郎  熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (60419637)
キーワードオーダーメード医療 / 分子標的薬 / 癌 / 薬剤反応性
研究概要

非小細胞肺癌治療薬であるEGFR-TKIは殺細胞性抗癌薬と異なり皮膚障害、下痢など特徴的な副作用があり、急性肺障害は最も注意すべき副作用である。第2世代であるエルロチニブを投与される患者の薬物体内動態、副作用との関連を検討した。経口投与により2週間で定常状態に到達することが確認された。定常状態のトラフ血中濃度のバラツキは0.2-3.3μg/mLと約11倍であった。皮膚障害は投与初日の最高血中濃度と有意に相関することが示された。急性肺障害を2例認められたが、高い血中濃度はリスク因子の一つと推定された。エルロチニブ体内動態に影響を与える遺伝子群として代謝酵素であるCYP1A2,CYP3A4,CYP3A5および細胞外排出タンパクであるABCトランスポータに属するABCB1とABCG2が考えられるが、P糖タンパクをコードするABCB1の1236C>T,2677G>T/A,3435C>Tと血中濃度との相関を認めた(p<0.05)。ABCB1の変異型(TTT/TTT)を有する患者において有意な血中濃度の上昇とグレード2以上の皮膚障害の発生が認められた。
慢性骨髄性白血病薬治療薬イマチニブの体内動態に影響する遺伝子群を探索行った。血中濃度とDNAが抽出されている35名の症例を対象とした。イマチニブの細胞外輸送に関与すると考えられるABCトランスポータに属するABCB1とABCG2の遺伝多型は体内動態の個人差に影響は認められなかった。また、代謝酵素であるcytochromeP450(CYP)CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP3A4,CYP3A5,CYP2D6においても関連は認められなかった。その後他の因子を網羅的に探索したが、新たにorganic anion transporting polypeptidesであるOATP1A2 and OATP1B3の遺伝多型が関与する事を認めた。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2010 2009

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (6件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Contribution of BCR-ABL-independent activation of ERK1/2 to acquired imatinib resistance in K562 chronic myeloid leukemia cells2010

    • 著者名/発表者名
      Nambu, Takeru
    • 雑誌名

      Cancer Sci 125

      ページ: 137-142

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Co-administration of irinotecan decreases the plasma concentration of an active metabolite of amrubicin, amrubicinol in rats2010

    • 著者名/発表者名
      Maeda, Yukiko
    • 雑誌名

      Cancer Chemother Pharmacol 65

      ページ: 953-959

    • 査読あり
  • [雑誌論文] P-Glycoprotein mediates efflux transport of darunavir in human intestinal Caco-2 and ABCB1 gene-transfected renal LLC-PK1 cell lines2009

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto, Hiromi
    • 雑誌名

      Biol Pharm Bull 32

      ページ: 1588-1593

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Relationship between an effective dose of imatinib, body surface area, and trough drug levels in patients with chronic myeloid leukemia2009

    • 著者名/発表者名
      Kawaguchi, Tatsuya
    • 雑誌名

      Int J Hematol 89

      ページ: 642-648

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of oral administration of S-1 on the pharmacokinetics of SN-38, irinotecan active metabolite, in patients with advanced colorectal cancer2009

    • 著者名/発表者名
      Yokoo, Koji
    • 雑誌名

      Ther Drug Monit 31

      ページ: 400-403

    • 査読あり
  • [学会発表] SLCO1B3遺伝子多型に基づいた分子標的薬イマチニブの母集団薬物動態解析2009

    • 著者名/発表者名
      山川裕司
    • 学会等名
      日本薬学会九州支部大会
    • 発表場所
      九州大学(福岡)
    • 年月日
      2009-12-12
  • [学会発表] PK/PD解析から見た抗がん剤の効果・副作用分子標的薬の至適投与設計法の開発2009

    • 著者名/発表者名
      濱田哲暢
    • 学会等名
      医療薬学フォーラム
    • 発表場所
      京都国際会館(京都)
    • 年月日
      2009-12-12
  • [学会発表] 非小細胞肺癌に対する上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬の有害事象と薬物動態との相関解析に基づく個別投与設計の開発2009

    • 著者名/発表者名
      濱田哲暢
    • 学会等名
      日本臨床薬理学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜)
    • 年月日
      2009-12-05
  • [学会発表] IMPACT OF SLCO1B3 POLYMORPHISM ON THE POPULATION PHARMACOKINETIC MODEL FOR IMATINIB AT STEADY-S TATE2009

    • 著者名/発表者名
      山川裕司
    • 学会等名
      日本薬物動態学会年会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都)
    • 年月日
      2009-11-27
  • [学会発表] Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, PK/PD of anticancer drugs for personalized medicine2009

    • 著者名/発表者名
      濱田哲暢
    • 学会等名
      International Symposium 2009 "New Perspectives in Cancer Rsearch"
    • 発表場所
      蔚山大(Ulsan, Korea)
    • 年月日
      2009-11-14
  • [学会発表] Association of pharmacokinetics and germ-line mutations in EGFR and ABC transporters with erlotinib toxicity in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC)2009

    • 著者名/発表者名
      濱田哲暢
    • 学会等名
      American Society of Clinical Oncology 2009 Annual Meeting
    • 発表場所
      Orange county convention center(Orlando, USA)
    • 年月日
      2009-05-31
  • [産業財産権] エルロチニブの副作用又は薬効を判定する方法2009

    • 発明者名
      濱田哲暢
    • 権利者名
      熊本大学
    • 産業財産権番号
      特許、特願2009-116385
    • 出願年月日
      2009-05-13

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2013-06-10  

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