抗癌剤で誘導されるヴォールトの発現亢進機序と抗癌剤耐性機構の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590168
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 山田 勝士 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (00037491)
• 研究分担者: 武田 泰生 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 教授 (60245462) ; 池田 龍二 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 副薬剤部長 (50398278)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: Vaults / 抗がん剤耐性 / apoptosis / caspase / adriamycin / major vault protein / Sp-1

研究概要

VaultはRNAタンパク質複合体で、その発現量と多剤耐性癌細胞における治療抵抗性との相関が指摘されているが、vault自体の機能については未だ不明な点が多い。これまでに、vaultの構成成分であるmajor vault protein(MVP)は、DNA傷害性抗癌剤により発現が亢進することが報告されている。本研究は、抗癌剤処理下でのMVPの発現亢進機序およびその機能について検討を行うことを目的とした。ヒト大腸癌細胞株SW-620におけるMVP mRNAとMVPタンパク質の発現はアドリアマイシン(ADM)により誘導された。また、ADMにより、MVPプロモーター活性が約2倍上昇した。さらに、ADMによって誘導されるMVPの発現はSp1をknockdownすることにより抑制された。MVPが抗癌剤耐性に関与することが考えられたので、knockdown株を作製し、抗癌剤感受性試験を行ったところ、MVP発現株はMVP knockdown株に比べ、ADMに耐性を示した。さらに、ADM処理下におけるCaspase 8およびCaspase 3の活性化ついて解析したところ、MVP発現株では、MVPknockdown株に比べ、ADMで誘導されるCaspase 8およびCaspase 3の活性化が抑制されていた。癌細胞はMVPの発現を亢進することにより、抗癌剤によって誘導されるアポトーシスを回避し、vaultが癌の抗癌剤耐性化に重要な役割を担っている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Thymidine phosphorylase activity is involved in augmented reactive oxygen species and interleukin-8 production in human cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tabata, S., Ikeda, R., Yamamoto, M., Furukawa, T., Kuramoto, T., Takeda, Y., Yamada, K., Haraguchi, M., Nishioka, Y., Sone, S., Akiyama, S.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the outcome of concurrent neoadjuvant chemoradiotherapy with S-1 compared to super-selective intra-arterial infusion for oral squamous cell carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki, A., Hijioka, H., Ikeda, R., Ishida, T., Nozoe, E., Nakamura, N.
  • 雑誌名: Oncology letters 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety analysis of liposomal amphotericin B in adult patients : anaemia, thrombocytopenia, nephrotoxicity, hepatotoxicity and hypokalaemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigemi, A., Matsumoto, K., Ikawa, K., Yaji, K., Shimodozono, Y., Morikawa, N., Takeda, Y., Yamada, K.
  • 雑誌名: International Journal of Antimicrobial Agents 巻: 38 ページ: 417-420
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of 5-fluorouracil treatment on SN-38absorption from intestine in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibayama, Y., Iwashita, Y., Yoshikawa, Y., Kondo, T., Ikeda, R., Takeda, Y., Osada, T., Sugawara, M., Yamada, K., Iseki, K.
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 34 ページ: 1418-1425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multidrug resistance protein 2 implicates anticancer drug-resistance to sorafenib (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibayama, Y., Nakano, K., Maeda, H., Taguchi, M., Ikeda, R., Sugawara, M., Iseki, K., Takeda, Y., Yamada, K.
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 34 ページ: 433-435
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and Characterization of Gemcitabine-resistant in Human Non-small Cell Lung Cancer A549cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, R., Vermeulen, L. C., Lau, E., Jiang, Z., Sachidanandam, K., Yamada, K., Kolesar, J. M.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 38 ページ: 513-519
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and Characterization of Erlotinib-resistant in Human Non-small Cell Lung Cancer A549cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, R., Vermeulen, L. C., Lau, E., Jiang, Z., Kavanaugh, S. M., Yamada, K., Kolesar, J. M.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 2 ページ: 91-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] p53 Plays an Important Role in Cell Fate Determination after Exposure to Microcystin-LR (2010)
  • 著者名/発表者名: Takumi, S., Komatsu, M., Furukawa, T., Ikeda, R., Sumizawa, T., Akenaga, H., Maeda, Y., Aoyama, K., Arizono, K., Ando, S., Takeuchi T.
  • 雑誌名: Environmental Health Perspectives 巻: 118 ページ: 1292-1298
  • 査読あり
• [雑誌論文] SUVmax of FDG-PET correlates with the effects of neoadjuvant chemoradiotherapy for oral squamous cell carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki, A., Ikeda, R., Hijioka, H., Ishida, T., Ushiyama, M., Nozoe, E., Nakamura, N.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 23 ページ: 1205-1212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative Splicing of the Pituitary Adenylate Cyclase-activating Polypetide(PACAP) Receptor Contributes to Function of PACAP-27 (2010)
  • 著者名/発表者名: Ushiyama, M., Ikeda, R., Yoshida, M., Mori, K., Kangawa, K., Sugawara, H., Inoue, K., Yamada, K., and Miyata, A.
  • 雑誌名: Journal of Molecular Neuroscience 巻: 42 ページ: 341-348
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gemcitabine and Paclitaxel Repress the Production of Vascular Endothelial Growth Factor Induced by Deferoxamine in Human Non-small Cell Lung Cancer A549cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, R., Vermeulen, L. C., Jiang, Z., Lau, E. and Kolesar, J. M.
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 1 ページ: 853-857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and Characterization of Irinotecan-resistant Human Non-small Cell Lung Cancer A549cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, R., Vermeulen, L. C., Lau, E., Jiang, Z., Pomplun, M. and Kolesar, J. M.
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 6 ページ: 1031-1034
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of thymidine phosphorylase in the induction of early growth response protein-1and thrombospondin-1by5-fluorouracil in human cancer carcinoma cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, S., Ikeda, R., Nishizawa, Y., Che, X. F., Furukawa, T., Miyadera, K., Tabata, S., Ushiyama, M., Tajitsu, Y., Yamamoto, M., Takeda, Y., Minami, K., Mataki, H., Kanzaki, T., Yamada, K., Kanekura, T., Akiyama, S.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 36 ページ: 1193-1200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Major vault protein forms complexes with hypoxia-inducible factor(HIF)-1α and reduces HIF-1α level in ACHN human renal adenocarcinoma cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwashita, K., Ikeda, R., Takeda, Y., Sumizawa, T., Furukawa, T., Yamaguchi, T., Akiyama, S., Yamada K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 101 ページ: 920-926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between meropenem and doripenem use density and the incidence of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa (2009)
  • 著者名/発表者名: Shigemi, A., Matsumoto, K., Yaji, K., Shimodozono, Y., Takeda, Y., Miyanohara, H., Kawamura, H., Orita, M., Tokuda, K., Nishi, J., Yamada, K.
  • 雑誌名: International Journal of Antimicrobial Agents 巻: 34 ページ: 589-591
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adverse effects of superselective intra-arterial infusion chemotherapy in patients with oral cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Ushiyama, M., Ikeda, R., Yamaguchi, H., Miyawaki, A., Nitta, T., Yamaguchi, T., Matsumoto, K., Shimodouzono, Y., Furukawa, T., Akiyama, S., Nakamura N., Yamada, K.
  • 雑誌名: Journal of Applied Therapeutic Research 巻: 7 ページ: 58-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stability of hospital preparations of Azunol Water Gargles for pain relief in oral cancer patients with oral mucositis (2009)
  • 著者名/発表者名: Ushiyama, M., Ikeda, R., Nitta, T., Tazitsu, Y., Miyawaki, A., Nishizawa, Y., Yamaguchi, T., Yamaguchi, H., Akatsuka, C., Shimodouzono, Y., Ushinohama, K., Sugawara, H., Sugihara, K., Nakamura, N., Takeda, Y., Yamada, K.
  • 雑誌名: Cancer Therapy 巻: 7 ページ: 277-281
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced platelet responsiveness due to chilling and its relation to CD40ligand level and platelet-leukocyte aggregate formation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ayukawa, O., Nakamura, K., Kariyazono, H., Ikeda, R., Arima, J., Shinkawa, T., Iwase, H., Sakata, R., Yamada, K.
  • 雑誌名: Blood Coagulation and Fibrinolysis 巻: 20 ページ: 176-184
  • 査読あり
• [学会発表] Hyperosmotic stress up-regulates the expression of major vault protein in SW620 human colon cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, R., Tajitsu, Y., Nishizawa, Y., Tabata, S., Ushiyama, M., Furukawa, T., Akiyama, S., Yamada, K., Takeda., Y.
  • 学会等名: 5^<th> Young Investigators Symposium on Clinical Pharmacetical Sciences
  • 発表場所: 名古屋大学医学部付属病院(名古屋市)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] チミジンホスホリラーゼ発現腫瘍での5-fluorouracil(5-FU)によるthrombospondin-1(TSP-1)発現誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西澤由紀彦、池田龍二、田畑祥、田實裕介、俣木博徳、古川龍彦、牛山美奈、山口辰哉、山本雅達、松下茂人、秋山伸一、山田勝士、武田泰生
  • 学会等名: 第64回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: KKRホテル博多(福岡市)
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] 高浸透圧によるmajor vault protein(MVP)発現制御におけるSp1の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田實裕介、池田龍二、田畑祥、西澤由紀彦、山口辰哉、牛山美奈、山本雅達、古川龍彦、秋山伸一、山田勝士、武田泰生
  • 学会等名: 第64回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: KKRホテル博多(福岡市)
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] 抗がん剤耐性機序の解明に向けて (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田龍二、武田泰生、山田勝士
  • 学会等名: 第5回日本緩和医療薬学会年会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] 現場の薬剤師が実践している研究活動と6年制薬学生への期待-抗がん剤耐性機序の解明に向けて- (2010)
  • 著者名/発表者名: 池田龍二、武田泰生、牛山美奈、山口辰哉、下堂薗権洋、山田勝士
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科(長崎市)
  • 年月日: 2010-12-12
• [学会発表] 5-fluor ouracilの血中濃度および遺伝子診断に基づいた投与量に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 新塘麻奈、松元一明、池田龍二、牛山美奈、横山雄太、武田泰生、石神純也、前村公成、有上貴明、夏越祥次、山田勝士
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科(長崎市)
  • 年月日: 2010-12-11
• [学会発表] 抗がん薬耐性細胞におけるマイクロRNAの発現とその役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田口深雪、柴山良彦、池田龍二、武田泰生、山田勝士
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科(長崎市)
  • 年月日: 2010-12-11
• [学会発表] 抗癌剤によって誘導されるmajor vault protein(MVP)の発現亢進機序の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 俣木博徳、池田龍二、田畑祥、田實裕介、西澤由紀彦、南謙太朗、山口辰哉、牛山美奈、山本雅達、武田泰生、秋山伸一、山田勝士
  • 学会等名: 第63回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 鹿児島県民交流センター(鹿児島市)
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] ゲムシタビン耐性非小細胞肺がん細胞の耐性化機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 池田龍二
  • 学会等名: 第4回日本緩和医療薬学会年会
  • 発表場所: 鹿児島市民文化ホール(鹿児島市)
  • 年月日: 2010-09-26
• [学会発表] 抗がん薬耐性細胞におけるmiRNA126の発現とその役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田口深雪、柴山良彦、池田龍二、武田泰生、山田勝士
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州大学大学院薬学研究院(福岡市)
  • 年月日: 2009-12-13
• [学会発表] Gemcitabine耐性細胞でのnucleoside transporterとribonucreotide reductaseの変化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 南謙太朗、古川龍彦、新里能成、車暁芳、山本雅達、池田龍二、武田泰生、秋山伸一、山田勝士
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州大学大学院薬学研究院(福岡市)
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] チミジンホスホリラーゼ発現腫瘍での5-fluorouracil(5-FU)によるearly growth response factor-1(EGR-1)発現誘導 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西澤由紀彦、池田龍二、田實裕介、俣木博徳、武田泰生、古川龍彦、牛山美奈、山口辰哉、車暁芳、山本雅達、松下茂人、秋山伸一、山田勝士
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州大学大学院薬学研究院(福岡市)
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] 神経接着分子コンタクチンを介した癌浸潤・転移のメカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 益田将吾、二川俊隆、西田健太朗、田畑祥、藤井寛樹、武田泰生、山田勝士
  • 学会等名: 第62回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: リジェール松山(松山市)
  • 年月日: 2009-11-27
• [学会発表] 高浸透圧によって誘導されるmajor vault protein(MVP)の発現亢進機構の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田實裕介、池田龍二、岩下健一、田畑祥、西澤由紀彦、山口辰哉、牛山美奈、山本雅達、車暁芳、古川龍彦、武田泰生、秋山伸一、山田勝士
  • 学会等名: 第62回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: リジェール松山(松山市)
  • 年月日: 2009-11-27
• [学会発表] RNA-タンパク質複合体vaultはヒト腎癌由来細胞株ACHN細胞においてhypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α)と結合し、そのユビキチン依存的な分解を促進する (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩下健一、池田龍二、武田泰生、住澤知之、古川龍彦、山口辰哉、秋山伸一、山田勝士
  • 学会等名: 第62回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: リジェール松山(松山市)
  • 年月日: 2009-11-27
• [学会発表] チミジンホスホリラーゼによるNF-κBの活性化機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田畑祥、山本雅達、池田龍二、古川龍彦、車暁芳、新里能成、南謙太朗、向田直史、武田泰生、山田勝士、秋山伸一
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2009-10-03