サイクリン依存性キナーゼによる肝薬物代謝酵素活性制御機構の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590170
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 三輪 匡男 静岡県立大学, 薬学部, 名誉教授 (10046287)
• 研究分担者: 菅谷 純子 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (30098131)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: サイクリン依存性キナーゼ / 薬物代謝酵素 / 転写調節 / 核内受容体 / シグナル伝達 / CDK2 / 細胞周期

研究概要

肝細胞増殖因子が内在性サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害因子の発現を亢進させるとともに、UGT1A1の発現がCDK2阻害剤roscovitine添加により顕著に増大することを見出した。RoscovitineはPXRの350番目セリンのリン酸化に関わるCDK2の作用を抑制することによりUGT1A1遺伝子転写を亢進させること、言い換えると、CDK2によるPXRの350番目セリンのリン酸化がRXRやコアクチベーターとの結合を低下させ、核内での転写調節抑制に働き、負の制御に関わっていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Magsium deficiency suppresses cell cycle progression mediated by increase in transcriptional activity of p21Cip1 and p27Kip1 in renal epithelial NRK-52E cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikari A, Atomi K, Takiguchi A, Yamazaki Y, Hayashi H, Hirakawa J, Sugatani J
  • 雑誌名: J. Cell. Biochem 巻: 112 ページ: 3563-3572
  • DOI: doi:10.1002/jcb.23284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of dietary inulin, statin, and their co-treatment on hyperlipidemia, hepatic steatosis and changes in drug-metabolizing enzymes in rats fed a high-fat and high-sucrose diet (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugatani J, Sadamitsu S, Wada T, Yamazaki Y, Ikari A, Miwa M
  • 雑誌名: Nutr. Metab 巻: 9 ページ: 23-46
  • DOI: doi:10.1186/1743-7075-9-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diet-induced lipid accumlation in liver enhances ATP-biding cassette transporter g5/g8 expression in bile canaliculi. Drug Metab (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Hashizume T, Morioka H, Sadamitsu S, Ikari A, Miwa M, Sugatani J
  • 雑誌名: Pharmacokinet 巻: 208 ページ: 442-450
  • URL: http://www.jstage.jst.go.jp/article/dmpk/26/5/26_442/_article
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in claudin-2 expression enhances cell migration in renal epithelial Madin-Darby canine kidney cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikari A, Takiguchi A, Atomi K, Sato T, Sugatani J
  • 雑誌名: J. Cell. Physiol 巻: 226 ページ: 1471-1478
  • DOI: doi:10.1002/jcp.22386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in transient receptor potential melastatin 6 mRNA stability caused by rapamycin in renal tubular epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikari A, Sanada A, Sawada H, Okude C, Tonegawa C, Sugatani J
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1808 ページ: 1502-1508
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.bbamem2010.11.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Claudin-2 knockdown decreases matrix metalloproteinase-9 activity and cell migration via suppression of nuclear Sp1 in A549 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikari A, Atomi K, Kinjo K, Sasaki Y, Sugatani J
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 88 ページ: 628-633
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2011.02.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal growth factor increases clathrin-dependent endocytosis and degradation of claudin-2 protein in MDCK II cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikari A, Takiguchi A, Atomi K, Sugatani J
  • 雑誌名: J. Cell. Physiol 巻: 226 ページ: 2448-2456
  • DOI: doi:10.1002/jcp.22590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnesium deficiency suppresses cell cycle progression mediated by increase in transcriptional activity of p21Cip1 and p27Kip1 in renal epithelial NRK-52E cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikari A, Sawada H, Sanada A, Tonegawa C, Yamazaki Y, Sugatani J
  • 雑誌名: J. Cell. Biochem 巻: 112 ページ: 3563-3572
  • DOI: doi:10.1002/jcb.23284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnesium deprivation inhibits a MEK-ERK cascade and cell proliferation in renal epithelial Madin-Darby canine kidney cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikari A, Atomi K, Kinjo K, Sasaki Y, Sugatani J
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 86 ページ: 766-773
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2010.03.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of TRPM6 transcriptional activity by AP-1 in renal epithelial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikari A, Sanada A, Okude C, Sawada H, Yamazaki Y, Sugatani J, Miwa M
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 222 ページ: 481-487
  • DOI: doi:10.1002/jcp.21988
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nutritional status affects fluvastatinnduced hepatotoxicity and myopathy in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugatani J, Sadamitsu S, Kurosawa M, Ikushiro S, Sakaki T, Ikari A, Miwa M
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 巻: 38 ページ: 1655-1664
  • DOI: doi:10.1124/dmd.110.034090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of UGT1A1 and CYP2B6 by an antimitogenic factor in HepG2 cells is mediated through suppression of cyclin-dependent kinase 2 (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugatani J, Osabe M, Kurosawa M, Kitamura N, Ikari A, Miwa M
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 巻: 38 ページ: 177-186
  • DOI: doi:10.1124/dmd.109.029785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular Mg2+regulates the tight junctional localization of claudin-16 mediated by ERK-dependent phosphorylation (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikari A, Kinjo K, Atomi K, Sasaki Y, Yamazaki Y, Sugatani J
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1798 ページ: 415-421
  • DOI: doi:10.1016/j.bbamem.2009.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of CAR expression through Elk-1 in HepG2 and SW480 cells by serum starvation stress (2009)
  • 著者名/発表者名: Osabe M, Sugatani J, Takemura A, Kurosawa M, Yamazaki Y, Ikari A, Miwa M
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 583 ページ: 885-889
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.febslet.2009.01.051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal growth factor increases claudin-4 expression mediated by Sp1 elevation in MDCK cells. Biochem. Biophys (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikari A, Atomi K, Takiguchi A, Yamazaki Y, Miwa M, Sugatani J
  • 雑誌名: Res. Commun 巻: 384 ページ: 306-310
  • URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2009.04.120
  • 査読あり
• [学会発表] Cyclin-dependent kinase 2 down-regulates expression of drug-metabolizing enzymes UGT1A1 and CYP3A4 through phosphorylation of nuclear receptor PXR in S phase (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田貴啓、黒澤雅俊、平川城太朗、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会(横浜)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Nutritional status influences basal and drug-induced expression of drug-metabolizing enzymes and transporters and drug-adverse effects (2011)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-11-18
• [学会発表] 核内受容体を介したUGT1A1遺伝子転写調節 (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅谷純子
  • 学会等名: P450とUGTの勉強会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-06-18
• [学会発表] サイクリン依存性キナーゼ2は核内受容体PXRを介して薬物代謝酵素CYP3A4 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田貴啓、黒澤雅俊、平川城太朗、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: UGT1A1の発現を負に調節する第75回日本生化学会中部支部シンポジウム
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] 核内受容体PXRを介したUGT1A1発現調節機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田貴啓、黒澤雅俊、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第131年回日本薬学会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-30
• [学会発表] CDKシグナル伝達系を介した核内受容体CAR発現調節機序の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 黒澤雅俊、内田貴啓、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Transcriptional regulation of human UDP-glucoronosyltransferase UGT1A1 gene expression and the alteration in its protein expression by intracellular factors controlling cell proliferation (2010)
  • 著者名/発表者名: 菅谷純子
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] Expression of UGT1A1 is regulated by cell signals associated with cell-cycle progression (2010)
  • 著者名/発表者名: 黒澤雅俊、内田貴啓、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-10-07
• [学会発表] 細胞周期に依存した薬物代謝酵素の発現抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 黒澤雅俊、定光慧、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第130年回日本薬学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] Cell cycle-dependent exp ression of CYP and UGT regulated by c yclin-dependent kinases in HepG2 and S W480 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani
  • 学会等名: 16^<th> International Conference on Cytochrome P450.
  • 発表場所: Okinawa(Nago)
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] CDK2シグナル伝達系を介した薬物代謝酵素CYP2B6、UGT1A1発現調節機序の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 黒澤雅俊、長部誠、喜多村直美、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男、菅谷純子
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] 細胞増殖抑制シグナル伝達系と連携したCYP2B6 (2009)
  • 著者名/発表者名: 菅谷純子、長部誠、黒澤雅俊、山崎泰広、五十里彰、三輪匡男
  • 学会等名: UGT1A1発現調節機構の解明第2回博多シンポジウム「内・外環境と生物応答」
  • 発表場所: 博多
  • 年月日: 2009-10-09
• [学会発表] Induction of UGT1A1 and CYP 2B6 by an antimitogenic factor in HepG 2 cells is mediated through suppression of CDK2 activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani, Makoto Osabe, Masatos hi Kurosawa, Yasuhiro Yamazaki, Akira Ikari
  • 学会等名: 2nd International conf erence on health and longevity sciences, Yaku-shoku Dogen,'Medicine and food, sharing a common origin
  • 発表場所: University of Shizuoka
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] 細胞外シグナル伝達系と連携したグルクロン酸抱合酵素UGT1A1発現調節機構の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 黒澤雅俊、長部誠、山崎泰広、五十里彰、菅谷純子
  • 学会等名: UGT研究会2009
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2009-09-11
• [図書] Transcriptional regulation of human bilirubin : UDP-glucuronosyltransferase UGT1A1 gene and implication of defects in the UGT1A1 gene promoter in "Bilirubin : Chemistry, Regulation and Disorder" (2011)
  • 著者名/発表者名: Junko Sugatani and Masao Miwa
  • 総ページ数: 1-27
  • 出版者: NOVA Science Publishers
• [備考]
  • URL: http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/.rinsho/