薬物動態関連酵素誘導研究の新展開:新規酵素誘導の分子機構解明に関する研究

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590173
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東北薬科大学
• 研究代表者: 永田 清 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (80189133)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: MRP3 / 酵素誘導 / 転写因子 / 核内レセプター / CYP3A4

研究概要

薬物代謝酵素CYP3A4と排出型トランスポーターMRP3は、共通の薬物により肝臓にて誘導をされることから類似した新規分子機構が存在することが予測された。クロトリマゾールおよびAryl hydrocarbon Receptor(AhR)のリガンドである多環芳香族炭水素化合物はHepG2細胞にてCYP3A4およびMRP3を強く誘導した。しかし、CYP3A4の誘導には、いずれの化学物資もPregnane X Receptor(PXR)の活性化が関与し、AhRは関与しないことが判明した。一方、MRP3の誘導にはPXRは関与せず、エンハンサー領域の遺伝子解析よりAhR結合配列に類似する領域(-6, 8Kb)が誘導に関わることを見いだしたが、AhRはMRP3の誘導には関与しないことが明らかとなった。本研究からCYP3A4誘導にはPXRが主に関わっており、MRP3の誘導には既存のレセプターが関与しない新規遺伝子転写活性化機構が関わっていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Polycyclic aromatic hydrocarbons activate CYP3A4 gene transcription through human pregnane X receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumagai T, Suzuki H, Sasaki T, Sakaguchi S, Miyari S, Yamazoe Y, Nagata K
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 巻: 27 ページ: 200-206
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/dmpk/27/2/27_DMPK-11-RG-094/_article
• [雑誌論文] Progression of Alcoholic and Non-alcoholic Steatohepatitis : Common Metabolic Aspects of Innate Immune System and Oxidative Stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi S, Takahashi S, Sasaki T, Kumagai T, Nagata K
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 巻: 226 ページ: 30-46
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/dmpk/26/1/26_DMPK-10-RV-087/_article
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-alpha-nuclear factor-kappa B-signaling enhances St2b2 expression during_12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-ind uced epidermal hyperplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuda T, Shimada M, Sato A, Akase T, Yoshinari K, Nagata K, Yamazoe Y
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 34 ページ: 183-90
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/34/2/34_2_183/_article
• [雑誌論文] Construction of a system that simultaneously evaluates CYP1A1 and CYP1A2 induction in a stable human-derived cell line using a dual reporter plasmid (2010)
  • 著者名/発表者名: Sato W, Suzuki H, Sasaki T, Kumagai T, Sakaguchi S, Mizugaki M, Miyairi S, Yamazoe Y, Nagata K
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 巻: 25 ページ: 180-189
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/dmpk/25/2/25_2_180/_article
• [雑誌論文] Malondialdehyde-modified low density lipoprotein(MDA-LDL)-induced cell growth was suppressed by polycyclic aromatic hydrocarbons(PAHs) (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Sasaki T, Kumagai T, Sakaguchi S, Nagata K
  • 雑誌名: J Toxicol Sci. 巻: 35 ページ: 137-147
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/jts/35/2/35_2_137/_article
• [雑誌論文] Involvement of Vitamin D receptor in the intestinal induction of human ABCB1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Tachibana S, Yoshinari K, Chikada T, Toriyabe T, Nagata K, Yamazoe Y
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 7 ページ: 1604-1610
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19460946
• [雑誌論文] Simultaneous expression of plural forms of human cytochrome P450 at desired ratios in HepG2 cells : adenovirus-mediated tool for cytochrome P450 reconstitution (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K, Yoshinari K, Kim HJ, Nagata K, Yamazoe Y
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 巻: 24 ページ: 209-217
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/dmpk/24/3/24_3_209/_article
• [雑誌論文] Unveiling a new essential cis-element for the transactivation of the CYP3A4 gene by xenobiotics (2009)
  • 著者名/発表者名: Toriyabe T. Takada T. Aratsu Y. Matsubara T. Yoshinari Y. Nagata K. Yamazoe Y
  • 雑誌名: Mol Pharmacol. 巻: 75 ページ: 677-684
  • URL: http://molpharm.aspetjournals.org/content/75/3/677.lon
• [雑誌論文] Drug Metabolism Catalyzed by Cytochrome P450 (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagata, K
  • 雑誌名: Folia Pharmacol. Jpn. 巻: 134 ページ: 146-148
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/134/3/134_3_146/_article
• [雑誌論文] Interaction of cytochrome P450 3A4 and UDP-glucuronosyltransferase 2B7 : evidence for protein-protein association and possible involvement of CYP3A4 J-helix in the interaction (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Ishii Y, Iwanaga M, Nurrochmad A, Ito Y, Mackenzie PI, Nagata K, Yamazoe Y, Oguri K, Yamada H
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 75 ページ: 956-964
  • URL: http://molpharm.aspetjournals.org/content/75/4/956.long
• [学会発表] In vitroでの酸化ストレスモデルとしての鉄存在下actinomycin DによるTNF-α誘導肝細胞障害の構築とNOの影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi S, Miura A, Takahashi S, Sasaki T, Kumagai T, Nagata K
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-28
• [学会発表] Tamihide Matsunaga : Effect of quercetin on differentiation into hepatocyte-like cells from human induced pluripotent stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kondo, Takahiro Iwao, Masayoshi Saito, Takuro Niwa, Koichi Kurose, Kiyoshi Nagata
  • 学会等名: 26^<th> JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] Hepatocyte nuclear factor-6 enhances expression of CYP3A4 in HepG2 cells and hepatocyte-like cells differentiated from human induced pluripotent stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takamitsu Sasaki, Yutaka Tanaka, Shogo Takahashi, Takeshi Kumagai, Shuhei Sakaguchi, Tamihide Matsunaga, Kiyoshi Nagata
  • 学会等名: 26th JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Hapatocyte nuclear factor-6 enhances expression of CYP3A4 in HepG2 cells and hepatocyte-like cells differentiated from human induced pluripotent stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Tanaka Y, Takahashi S, Kumagai T, Sakaguchi S, Matsunaga T, Nagata K
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-11-22
• [学会発表] Indirubin, a component of Ban-Lan-Gen, activates CYP3A4 gene transcription through human pregnane X receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumagai T, Sugawara R, Miura M, Sasaki T, Miyairi S, Nagata K
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-11-22
• [学会発表] 板藍根によるCYP3A4活性誘導の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugawara R, Kumagai T, Miura M, Takahashi S, Sasaki T, Sakaguchi S, Miyairi S, Nagata K
  • 学会等名: 第50回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-10-29
• [学会発表] iPS細胞を用いた肝分化誘導法の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田健太、佐々木崇光、高橋昌悟、松永民秀、永田清
  • 学会等名: 第50回記念日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-10-29
• [学会発表] Comparison of Catalytic Properties between UDP-Glucuonocyltransferase 1A7* 3, an Allelic Variant, and Its Wild-type 1A7* 1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobe H, Ishii Y, Nurrochmad A, Ikushiro S, Yamazoe Y, Nagata K, Mackenzie IP, Yamada H
  • 学会等名: 25^<th> JSSX Annual Meeting In Tokyo
  • 発表場所: Omiya
  • 年月日: 2010-10-18
• [学会発表] Protein-protein Association of cytochrome P450 and UDP-Glucuonocyltransferase : Its Relevance to Enzyme Function (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Miyauchi Y, Koba H, Takeda S, Nagata K, Mackenzie IP, Yamazoe Y, Yamada H
  • 学会等名: 25^<th> JSSX Annual Meeting In Tokyo
  • 発表場所: Omiya
  • 年月日: 2010-10-17
• [学会発表] CYP3A4転写活性に影響を与えるFBS中誠分の同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 福士素子、熊谷健、佐々木崇光、永田清
  • 学会等名: 第49回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] MRP3における新規転写誘導機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 沼田善弘、佐々木崇光、佐藤渉、松井怜美、鳥谷部貴洋, 山添康、永田清
  • 学会等名: 第49回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] アデノウイルスベクターを用いた薬物代謝・毒性評価系の確立 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高僑昌悟, 福士栄子, 鈴木椅之, 佐々木崇光, 熊谷健, 山添康, 永田清
  • 学会等名: 第48回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] CYP1A1, CYP1A2誘導スクリーニングのためのin vitro同時評価系の構築 (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐藤渉, 田中大, 佐々木崇光, 熊谷健, 宮入伸ー, 永田清
  • 学会等名: 第48回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 多環芳香族炭化水素類によるCYP3A4転写活性化分子機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 庄司理恵, 熊谷健, 佐々木崇光, 鳥谷部貴祥, 山添康, 永田清
  • 学会等名: 第48回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Novel Transcriptional Activation of the CYP3A4 gene (2009)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Nagata
  • 学会等名: The 3^<rd> Asian Pacific Regional ISSX Meeting
  • 発表場所: Bangkok. Thailand
  • 年月日: 2009-05-10
• [学会発表] Suppression Mechanism by Polycyclic Aromatic Carbons in Malondialdehyde-modilied Low-Density Lipoprotein-induced Cell Growth (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Suzuki, Takeshi Kumagai, Kiyoshi Nagata
  • 学会等名: The 3^<rd> Asian Pacific Regional ISSX Meeting
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2009-05-10
• [学会発表] HepG2細胞を用いたTNF-α誘導肝障害モデルの構築 (2009)
  • 著者名/発表者名: 坂口修平, 鈴木祐之, 高橋昌悟, 高橋尚子, 永田清
  • 学会等名: 日本築学会129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-29
• [図書] 化学物質の代謝・代謝的活性化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永田清
  • 総ページ数: 415-443
  • 出版者: 広川書店
• [図書] 薬物代謝酵素の個人変動の要因 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永田清
  • 総ページ数: 241-251
  • 出版者: 広川書店
• [図書] 医薬品の毒性に影響する要因、医薬品安全性学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永田清
  • 総ページ数: 49-67
  • 出版者: 広川書店
• [図書] 薬物代謝学、酵素誘導 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永田清
  • 総ページ数: 127-139
  • 出版者: 東京化学同人