薬物相互作用に係わる酵素活性の協同性の解析:サリドマイドが及ぼす薬効の消失・亢進

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590177
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
• 研究分担者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274) ; 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90307075)
• キーワード: サリドマイド / チトクロムP450 / CYP3A4 / GSH / 協同性

研究概要

今回、実験協力者より提供された、ヒト肝キメラマウスにサリドマイドを投与して、時間経過に伴った代謝に関して血液サンプルを用いた検討を行った。
その結果、投与終了後7時間の時点で、代謝物5-OHおよび5'-OH体が検出され、24時間の時点では代謝物ならびにサリドマイドの検出されなかったことから、サリドマイドの代謝消失は比較的早いことが明らかとなった。また、代謝物に関してはGSHと反応し、複合体の生成が認められたことから、生体内でサリドマイドの毒性などの影響に関して防御する機構がヒトにも存在することが確認された。代謝物に関しての比較検討を対照群と比較すると、マウス肝とヒト肝では生じる代謝物の比率に違いが認められたことから、サリドマイド代謝の種差に関して検討する必要性が示唆された。In vitroで得られるデーターをもとに、化学物質の毒性や医薬品の影響について薬物動態的な予測を行うための生理学的PBPKモデルを構築し、ヒトでのサリドマイド投与時の血中濃度推移ならびに一定以上の血中濃度レベル維持を想定した時の投与量を逆向きに算出し、臨床での投与量との関連性について検討を行なっている。また、ヒト培養肝細胞およびHepaRG細胞を用いて第二相酵素の関与について検討を行う為に、これら培養細胞の特徴と薬物代謝酵素活性レベルについて検討する系の確立を考え、基本となる条件検討を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Species difference between cynomolgus monkeys and humans on cytochromes P450 2D and 3A-dependent drug oxidation activities in liver microsomes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Emoto, C., Iwasaki, K., Koizumi, R., Utoh, M., Murayama, N., Uno Y., Yamazaki, H.
  • 雑誌名: J.Health Sci. 巻: 57 ページ: 164-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of drug toxicity with hepatocytes cultured in a micro-space cell culture system. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K., Mizutani, R., Sanbe, A., Enosawa, S., Kasahara, M., Nakagawa, A., Ejiri, Y., Murayama, N., Miyamoto, Y., Torii, T., Kusakawa, S., Yamauchi, J., Fukuda, M., Yamazaki, H., Tanoue.A.
  • 雑誌名: J.Biosci.Bioeng 巻: 111 ページ: 78-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the inhibitory profiles of itraconazole and cimetidine in cytochrome P450 3A4 genetic variants. (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiyoshi, T.Saito, T., Murase, S., Miyazaki, M.Murayama, N.Yamazaki, H., Guengerich, F.P., Nakamura, K., Yamamoto, K., Ohtani, H
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos. 巻: 39 ページ: 74-728
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human liver microsomal cytochrome P450 3A enzymes involved in thalidomide 5-hydroxylation and formation of a glutathione conjugate. (2010)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury, G.., Murayama, N., Okada, Y., Uno, Y., Shimizu, M., Shibata, N., Guengerich, F.P., Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol. 巻: 23 ページ: 1018-1024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood concentrations of 1, 4-dioxane in humans after oral administration extrapolated from in vivo rat pharmacokinetics, in vitro human metabolism, and physiologically based pharmacokinetic modeling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano, R., Murayama, N., Horiuchi, K., Kitajima, M., Shono F., Yamazaki, H..
  • 雑誌名: J.Health Sci. 巻: 56 ページ: 557-565
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo formation of a glutathione conjugate derived from thalidomide in humanized uPA-NOG mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Suemizu, H., Igaya, S., Shimizu, M., Shibata, N., Nakamura, M., Chowdhury, G., Guengerich, F.P.
  • 雑誌名: Chem.Res.ToxicoL 巻: 24 ページ: 287-289
  • 査読あり
• [学会発表] 肝試料画分を考慮した化学物質のヒト生理学的薬物動態モデルの精緻化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村山典恵、國兼絵里子、塚田藍、高野良治、北島正人、清水万紀子、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 要旨集上にて発表
  • 年月日: 2011-03-05
• [備考]
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/doutai/index.html