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2009 年度 実績報告書

ソフトイオン化質量分析法を基盤とする内分泌・代謝疾患のメタボローム解析

研究課題

研究課題/領域番号 21590184
研究機関近畿大学

研究代表者

池川 繁男  近畿大学, 薬学部, 教授 (90111301)

研究分担者 三田村 邦子  近畿大学, 薬学部, 准教授 (70242526)
キーワードLC / MS / 胆汁酸 / ステロイドホルモン / オキシステロール / メタボローム / N-アセチルシステイン / サルフェート / エレクロトスプレーイオン化
研究概要

ソフトイオン化質量分析法を基盤とする内分泌・代謝疾患のメタボローム解析法を構築し、遺伝的素因や生活習慣などの要因が複雑に関係した疾患の診断、予防、そして治療法の開発を目的として今年度は以下の研究を行った。初めに、尿中抱合型テトラヒドロコルチコステロイド(THC)にフォーカスドしたメタボローム解析法を構築すべく、硫酸抱合型THC12種を標品として合成し、これらのESI/MS/MSにおいて生成する特徴的イオンを明らかにした。引き続き、脂質代謝異常症と関連して重要視される硫酸抱合型オキシステロールの体内動態解析法を確立すべく、7α-および7β-hydroxycholesterol 3-sulfateを標品として合成し、これまでに合成したcholesterol、7-ketocholesterol、24-、25-及び26-hydroxycholesterol及び5α,6α-epoxy-cholesterolの3-sulfateを含めたオキシステロールサルフェート8種のLC/ESI-MS/MSによる高感度測定法に検討を加えるとともに、本法によってヒト血清中にこれらサルフェートのみならず、数種の未知サルフェートの存在を示唆する結果を得た。さらに、これまでに明らかにした胆汁酸代謝と異常蛋白質に関する知見を基に、ラット胆汁中に排泄されるグルタチオン抱合体をLC/MS/MSによって明らかにした。また、薬物性肝障害の解毒薬として用いられるN-アセチルシステイン(NAC)の重水素標識体を合成し、これをラットに腹腔内投与すると、経口投与したヒト主要胆汁酸5種いずれもが、重水素標識NAC抱合体として胆汁中に排泄されることを実証した。これらの研究成果を基に、先に「肝・胆・消化機能改善薬」として考案したNAC抱合型ウルソデオキシコール酸(UDCA)の体内動態をラットを用いて追求し、静脈内に投与したUDCA-NACが、速やかに加水分解されてUDCAに変換された後、グリシン及びタウリン抱合体として血中に出現するばかりか、肝細胞質画分では3位水酸基が硫酸抱合を受けて3-サルフェートに変換されることも明らかにすることができ、UDCA-NACをプロドラッグとして開発してゆく上に有用な知見を得た。

  • 研究成果

    (30件)

すべて 2010 2009

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (20件)

  • [雑誌論文] Potential Corticoid Metabolites : Chemical Synthesis of 3- and 21-Mono- and 3, 21-Disulfate Conjugates of Tetrahydrocorticosteroids in the 5α- and 5β-Series2010

    • 著者名/発表者名
      Okihara R., et al.
    • 雑誌名

      Chem.Pharm.Bull 58

      ページ: 344-353

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Salivary chenodeoxycholic acid and its glycine-conjugate : Their determination method using LC-MS/MS and variation of their concentrations with increased saliva flow rate2010

    • 著者名/発表者名
      Higashi T., et al.
    • 雑誌名

      Steroids 75

      ページ: 338-345

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Simultaneous Determination of Twelve Tetrahydrocorticosteroid Glucuronide in Human Urine by Liquid Chromatopraphy/Electrospray Ionization Linear Ion Trap Mass Spectrometry2009

    • 著者名/発表者名
      Ikegawa S., et al.
    • 雑誌名

      Anal.Chem. 81

      ページ: 10124-10135

    • 査読あり
  • [雑誌論文] LC-MS/MS coupled with immunoaffinity extraction for determination of estrone, 17b-estradiol and estrone 3-sulfate in human plasma2009

    • 著者名/発表者名
      Hosogi J., et al.
    • 雑誌名

      J.Chroamtogr.B 878

      ページ: 222-227

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Formation and biliary excretion of glutathione conjugates of bile acids in the rat as shown by liquid chromatography/electrospray ionization-linear ion trap mass spectrometry2009

    • 著者名/発表者名
      三田村邦子., et al.
    • 雑誌名

      Anal.Biochem. 384

      ページ: 224-230

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chemical synthesis of N-acetylsysteine conjugates of bile acids and in vivo formation in cholestatic rats as shown by liquid chromatography/electrospray ionization-linear ion trap mass spectrometry2009

    • 著者名/発表者名
      三田村邦子., et al.
    • 雑誌名

      J.Chromatogr.B 877

      ページ: 2630-2638

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chemical Synthesis of bile acid acyl-adenylates and formation by rat liver microsomal fraction2009

    • 著者名/発表者名
      Ikegawa S., et al.
    • 雑誌名

      Steroids 74

      ページ: 751-757

    • 査読あり
  • [雑誌論文] LC/ESI-MSによる内分泌・代謝疾患の科学診断へのアプローチ2009

    • 著者名/発表者名
      三田村邦子, et al.
    • 雑誌名

      臨床化学 38

      ページ: 291-298

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 胆汁酸のグルタチオン抱合とLC/MS2009

    • 著者名/発表者名
      三田村邦子, et al.
    • 雑誌名

      Jasco Report 51

      ページ: 7-13

  • [雑誌論文]2009

    • 著者名/発表者名
      池川繁男
    • 雑誌名

      薬学分析科学の最前線(じほう)

      ページ: 130-131

  • [学会発表] ラット胆汁中グルタチオン抱合型胆汁酸の合成とLC/MSによる同定2010

    • 著者名/発表者名
      堀直宏
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      20100328-30
  • [学会発表] LC/ESI-MS/MSによるラット胆汁中重水素標識N-アセチルシステイン抱合型胆汁酸の同定2010

    • 著者名/発表者名
      堺俊博
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      20100328-30
  • [学会発表] LC/ESI-MS/MSによるN-アセチルシステイン抱合型ウルソデオキシコール酸の体内動態に関する基礎的検討2010

    • 著者名/発表者名
      池川繁男
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      20100328-30
  • [学会発表] LC/ESI-MS/MSによるヒト尿中テトラヒドロ-並びにヘキサヒドロコルチコステロイド・グルクロニド直接-斉分析法の開発2010

    • 著者名/発表者名
      三田村邦子
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      20100328-20100330
  • [学会発表] 重水素標識N-アセチルシステインによる胆汁酸代謝活性中間体のトラッピング2010

    • 著者名/発表者名
      池川繁男
    • 学会等名
      第19回日本小児胆汁酸研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-02-20
  • [学会発表] 肝・胆・消化機能改善作用を指向したプロドラッグ開発の基礎的検討:重水素標識N-アセチルシステイン抱合型ウルソデオキシコール酸の体内動態の追跡2010

    • 著者名/発表者名
      三田村邦子
    • 学会等名
      第19回日本小児胆汁酸研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-02-20
  • [学会発表] Identification of Glutathione Conjugates of Bile Acids in Rat Bile by LC/ESI-MS^22009

    • 著者名/発表者名
      池川繁男
    • 学会等名
      日本薬物動態学会第24回年会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20091127-20091129
  • [学会発表] N-アセチルシステインとの抱合体形成による胆汁酸の新規代謝経路の解明に関する研究2009

    • 著者名/発表者名
      中井莉沙
    • 学会等名
      第46回ペプチド討論会
    • 発表場所
      飯塚
    • 年月日
      20091104-20091106
  • [学会発表] LC/ESI-MS/MSによるN-アセチルシステイン抱合型胆汁酸3-サルフェートのトレースアナリシス2009

    • 著者名/発表者名
      池川繁男
    • 学会等名
      日本分析化学会第59年会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      20090924-20090926
  • [学会発表] 同位体希釈LC/ESI-MS/MSによる尿中テトラヒドロコルチコステロイド・サルフェート定量法の開発2009

    • 著者名/発表者名
      三田村邦子
    • 学会等名
      第49回日本臨床化学会年次学術集会
    • 発表場所
      長崎
    • 年月日
      20090918-20090920
  • [学会発表] LC/ESI-MS/MSによるN-アセチルシステイン抱合型胆汁酸のラット肝サイトソール画分における硫酸抱合の解析2009

    • 著者名/発表者名
      堺俊博
    • 学会等名
      第34回日本医用マススペクトル学会年会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      20090910-20090911
  • [学会発表] 唾液中胆汁酸:LC-ESI-MS/MS定量法と唾液分泌量亢進に伴う濃度変動2009

    • 著者名/発表者名
      東達也
    • 学会等名
      第34回日本医用マススペクトル学会年会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      20090910-20090911
  • [学会発表] ラット胆汁中グルタチオン抱合型胆汁酸の同定2009

    • 著者名/発表者名
      堀直宏
    • 学会等名
      第34回日本医用マススペクトル学会年会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      20090910-11
  • [学会発表] 胆汁酸のグルタチオン抱合と胆汁排泄2009

    • 著者名/発表者名
      池川繁男
    • 学会等名
      第22回バイオメディカル分析科学シンポジウム
    • 発表場所
      岐阜
    • 年月日
      20090715-17
  • [学会発表] 肝・胆・消化機能改善薬として期待されるN-アセチルシステイン抱合型ウルソデオキシコール酸の体内動態に関する基礎的研究2009

    • 著者名/発表者名
      池川繁男
    • 学会等名
      第20回日本臨床化学会近畿支部総会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-12-26
  • [学会発表] 質量分析(LC/MS)と臨床化学2009

    • 著者名/発表者名
      池川繁男
    • 学会等名
      第27回日本臨床化学会関東支部例会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2009-12-05
  • [学会発表] ラット胆汁中グルタチオン抱合体の合成とこれらのLC/MSによる同定2009

    • 著者名/発表者名
      堀直宏
    • 学会等名
      第31回胆汁酸研究会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-11-07
  • [学会発表] 多重重水素標識テトラヒドロコルチコステロイド・サルフェートの合成とESI-MS^nにおける挙動2009

    • 著者名/発表者名
      三田村邦子
    • 学会等名
      第59回日本薬学会近畿支部大会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-10-24
  • [学会発表] LC/MSによる硫酸抱合型オキシステロール直接一斉分析法の開発2009

    • 著者名/発表者名
      坂野理絵
    • 学会等名
      第59回日本薬学会近畿支部大会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-10-24
  • [学会発表] LC/ESI-MS/MSによるラット並びにヒト胆汁中グルタチオン抱合型胆汁酸の解析2009

    • 著者名/発表者名
      三田村邦子
    • 学会等名
      第19回西日本臨床胆汁酸研究会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2009-07-25

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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