心血管Ca2+流入チャネルTRPC6蛋白質の活性化モード制御機構の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590246
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 井上 隆司 福岡大学, 医学部, 教授 (30232573)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: Ca^<2+>チャネル / TRP蛋白質 / リン酸化 / 受容体・機械刺激 / 形質転換 / 活性化モード / 細胞骨格 / 蛋白質間相互作用

研究概要

TRPC6蛋白質は受容体・機械刺激によって活性化されるCa^<2+>流入チャネルである。その過剰な活性化は、高血圧等の心血管病態形成の重要な要因である。本研究の結果から、(1)受容体・機械刺激による活性化過程がTRPC6チャネルN末端のアンキリン様配列とアクチン細胞骨格との物理的相互作用を介して生じ、その近傍のアミノ酸残基の点変異で過剰な活性化が起こること、(2)蛋白キナーゼGによるリン酸化がこの相互作用を減弱させることでTRPC6過剰活性化による病態を改善する可能性があることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Critical Role of TRPC1-mediated Ca^<2+> entry in Decidualization of Human Endometrial Stromal Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi Y, Hai L, Honda A, Horiuchi S, Tsujioka H, Inoue R.
  • 雑誌名: Mol Endocrinol 巻: 26(5) ページ: 846-858
  • DOI: DOI:10.1210/me2011-1259
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Self-limiting Regulation of vasoconstrictor-activated TRPC3/C6/C7 Channels Coupled with PI(4, 5) P_2-Diacylglycerol Signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Itsuki K, Okamura Y, Inoue R, Mori MX.
  • 雑誌名: Journal of Physiology(Lond) 巻: 590 ページ: 1101-1119
  • DOI: DOI:10.1113/jphysiol.2011.2213589
  • 査読あり
• [雑誌論文] BKCa and KV channels limit conducted vasomotor responses in rat mesenteric terminal arterioles (2011)
  • 著者名/発表者名: Hald BO, Jacobsen JCB, Braunstein TH, Inoue R, Ito Y, Sorensen PG, Holstein-Rathlou NH, Jensen LJ.
  • 雑誌名: Pflugers Archiv Eur J Physiol 巻: 463(2) ページ: 279-95
  • DOI: DOI:10.1007/s00424-011-1049-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Counteracting effect of TRPC1-associated Ca^<2+> influx on TNFα-induced COX-2-dependent prostaglandin E_2 production in human colonic myofibroblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Hai L, Kawarabayashi Y, Imai Y, Honda A, Inoue R.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 巻: 301(2) ページ: G356-67
  • DOI: DOI:10.1152/ajpgi.00354.2010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative measurement of intracellular Ca^<2+> and calmodulin binding to target molecules using Fura-2 and CFP/YFP based FRET imaging in living cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori MX, Imai Y, Itsuki K, Inoue R.
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 50(21) ページ: 4685-96
  • DOI: DOI:10.1021/bi200287x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cilostazol Suppresses Angiotensin II-Induced Vasoconstriction via Protein Kinase A-Mediated Phosphorylation of the Transient Receptor Potential Canonical 6 Channel (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Nishida M, Ariyoshi M, Jian Z, Saiki S, Hirano M, Nakaya M, Sato Y, Kita S, Iwamoto T, Hirano K, Inoue R, Kurose H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31 ページ: 2278-2286
  • DOI: DOI:10.1161/ATVBAHA.110.221010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dualsignaling pathways of arterial constriction by extracellular UTP in the rat (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugihara M, Morita H, Matsuda M, Umebayashi H, Kajioka S, Ito S, Nishida M, Inoue R, Futatsuki T, Yamazaki J, Mori Y, Inoue R, Ito Y, Abe K, Hirata M.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 115(3) ページ: 293-308
  • DOI: DOI:10.1254/jphs.10281FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of cardiovascular TRP channel functions along the NO-cGMP-PKG axis (2010)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Shi J, Jian Z, ImaiY.
  • 雑誌名: Exp Rev Clin Pharmacol 巻: 3(3) ページ: 347-360
  • DOI: DOI:10.1586/ecp.10.15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of TRPC6 Channel Activity contributes to the Anti-hypertrophic Effects of Natriuretic Peptides-guanylyl cyclase-A signaling in the heart (2010)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kuwahara K, Nishida M, Zhong J, Rong X, Kiyonaka S, Kuwabara Y, Kurose H, Inoue R, et al.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 106(12) ページ: 1849-1860
  • DOI: doi:10.1161/CIRCRESAHA.109.208314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of TRPC6 channels at Thr^<69> is required for anti-hypertrophic effects of phosphodiesterase 5 inhibition (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Watanabe K, Satob Y, Nakaya M, Kitajima N, Ide T, Inoue R, Kurose H.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285(17) ページ: 13244-13253
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M109.074104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca^<2+> Influx and protein scaffolding via TRPC3 sustain PKCβ and ERK activation in B cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Numaga T, Nishida M, Kiyonaka S, Kato K, Katano M, Mori E, Kurosaki T, Inoue R, Hikida M, Putney JWJr, Mori Y.
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 123(6) ページ: 927-938
  • DOI: doi:10.1242/jcs.061051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanosensitive TRP channels in cardiovascular pathophysiology (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Jian Z, Kawarabayashi Y.
  • 雑誌名: Pharmacol Ther 巻: 123 ページ: 371-385
  • DOI: 10.1016/j.pharmthera.2009.05.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic activation of vascular TRPC6 channel by receptor and mechanical stimulation via PLC/diacylglycerol and PLA2/ω-hydroxylase/20-HETE pathways (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Jensen LJ, Jian Z, Shi J, Hai L, Lurie AI, Henriksen FH, Salmonsson M, Morita H, Kawarabayashi Y, Mori M, Mori Y, Ito Y.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 104 ページ: 1399-1409
  • DOI: DOI:10.CIRCRESAHA.108.193227
  • 査読あり
• [雑誌論文] 17β-estradiol-induced enhancement of estrogen receptor biosynthesis via MAPK pathway in mouse skeletal muscle myoblasts (2009)
  • 著者名/発表者名: Hatae J, Takami N, Lin H, Honda A, Inoue R.
  • 雑誌名: J Physiol Scis 巻: 59(3) ページ: 181-90
  • DOI: DOI:10.1007/s12576-009-0023-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] 受容体・機械刺激協働による心血管Ca^<2+>流入チャネルTRPC6の活性化増幅機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司、森誠之、瓦林靖広、菅忠
  • 雑誌名: 日本薬理学会誌 巻: 134 ページ: 116-121
• [雑誌論文] 血圧調節とTRPチャネル (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司、海琳、波多江純眞
  • 雑誌名: 日本自律神経学会誌 巻: 第46巻、第3号 ページ: 198-206
• [雑誌論文] 心血管TRPチャネルを巡る病態生理の新展開 (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司、瓦林精広、森誠之
  • 雑誌名: 日本心電図学会誌(Jpn. J. Electrocardiology) 巻: 29, Suppl. 5 ページ: S-5-9-S-5-19
  • 査読あり
• [学会発表] I型cGMP依存性キナーゼのロイシンジッパー領域を介したTRPC6との相互作用の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本田啓、井上隆司
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 20120329-30
• [学会発表] A self-limiting regulation of TRPC3/C6/C7 channels coupled with PIP2-DAG signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Itsuki K, Okamura Y, Inoue R, Mori MX.
  • 学会等名: Biophysical Society 56th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20120225-29
• [学会発表] 膜脂質とリン酸化によるTRPCチャネルを介したCa情報伝達制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 学会等名: 蔵王カンファレンス(招待講演)
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2012-01-27
• [学会発表] PIP2の枯渇によるTRPC6抑制機構の作用基盤とその生理的意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今井裕子、齊郷平、岡村康司、井上隆司、森誠之
  • 学会等名: 第62回西日本生理学会
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 20111014-15
• [学会発表] PIP2-DAGシグナルによるTRPC3/6/7チャネル制御キネティクスの差異 (2011)
  • 著者名/発表者名: 齊郷平、今井裕子、岡村康司、森誠之、井上隆司
  • 学会等名: 第62回西日本生理学会
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 20111014-15
• [学会発表] Autonomic regulation of TRPC3/C6/C7-channels coupled with PI(4, 5) P2-DAG signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Mori M, Itsuki K, Inoue R.
  • 学会等名: The 7th FAOPS(Congress of the Federation of Asian and Oceanian Physiological Societies)
  • 発表場所: Taiwan
  • 年月日: 20110911-14
• [学会発表] PI(4, 5) P2-PLC-DAGシグナルと連繋したTRPC3/6/7チャネルの自律的制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今井裕子、齊郷平、森誠之、岡村康司、井上隆司
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110328-30
• [学会発表] I型cGMP依存性キナーゼはサブタイプ特異的な方法でTRPC6のN末領域と相互作用する (2011)
  • 著者名/発表者名: 本田啓、菅忠、倉原(海)琳、井上隆司
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110328-30
• [学会発表] I型cGMP依存性キナーゼのC末領域は基質結合に対するcGMP依存性に寄与している (2011)
  • 著者名/発表者名: 本田啓、井上隆司
  • 学会等名: 日本農芸化学会2011年度大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110326-28
• [学会発表] cGMP/PKG系の活性化は家族性単状分節性糸球体硬化症と関連したTRPC6チャネル変異体の機能亢進を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 市川純、井上隆司
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110322-24
• [学会発表] 心血管病態におけるTRPチャネルの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 学会等名: 横浜市立大学医学部セミナー(招待講演)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-22
• [学会発表] TRPC3/C6/C7チャネルにおけるPIP2に対するサブタイプ特異的感受性と不活性化相関 (2011)
  • 著者名/発表者名: 斎郷平、今井裕子、岡村康司、井上隆司、森誠之
  • 学会等名: 生理研研究会「心血管イオンチャネル・トランスポーター研究の新展開」
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] Mechanosensitive TRP channels in cardiovascular function and disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Hu Y, Duan Y, Imai Y, Itsuki K.
  • 学会等名: International Symposium on Mechanobiology(5th Shanghai International Conference on Biophysics and Molecular biology)
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] 心血管系における受容体・機械刺激活性化Ca^<2+>流入の分子病態生理学的意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 学会等名: 第28回日本医学会総会5-S-6シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-04-09
• [学会発表] 膜脂質メッセンジャーを介した受容体・機械刺激Ca2+応答の統合制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司、今井裕子、齊郷平、市川純、森誠之
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会(シンポジウム:細胞内脂質メディエーターの細胞機能疾患)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] Analysis of the interaction between TRPC6 and PKG type I by site directed mutagenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Inoue R.
  • 学会等名: The 9th Japan-Korea Joint Symposium on Brain Sciences, and Cardiac and Smooth Muscles
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 20101125-27
• [学会発表] 単状分節性糸球体硬化症の原因遺伝子となるTRPC6チャネル変異体の機能解析とアクチン骨格の関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 市川純、井上隆司
  • 学会等名: 第20回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20101111-12
• [学会発表] ホスホイノシチド代謝と連動したTRPC6チャネルの自律的制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 今井裕子、森誠之、岡村康司、井上隆司
  • 学会等名: 第61回西日本生理学会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20101015-16
• [学会発表] 単状分節性糸球体硬化症の原因遺伝子としてのTRPC6チャネル変異体の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 市川純、井上隆司
  • 学会等名: 第61回西日本生理学会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20101015-16
• [学会発表] TRPC6チャネルN末領域に存在するI型PKGとの相互作用部位の探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 本田啓、菅忠、井上隆司
  • 学会等名: 第61回西日本生理学会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20101015-16
• [学会発表] 単状分節性糸球体硬化症の原因遺伝子となるTRPC6チャネル変異体は受容体刺激に対し過剰な応答を示す (2010)
  • 著者名/発表者名: 市川純、井上隆司
  • 学会等名: 第63回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] Functional elucidation ot TRPC6 channel mutations associated with familial focal segmental glomeruloscerosis(FSGS) (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa J, Inoue R.
  • 学会等名: The 9th Japan-Korea Joint Symposium on Brain Sciences, and Cardiac and Smooth Muscles
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] Quantitative semi-simultaneous imaging of Ca^<2+> and Ca^<2+-> dependent calmodulin interactions by FRET interaction by FRET (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Imai Y, Itsuki K, Inoue R.
  • 学会等名: The 9th Japan-Korea Joint Symposium on Brain Sciences, and Cardiac and Smooth Muscles
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2010-11-26
• [学会発表] 心血管CaチャネルTRPC6の機能と制御-受容体・機械刺激応答性のリン酸化を介した統合的制御機構- (2010)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司
  • 学会等名: 第13回札幌高血圧セミナー(招待講演)
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2010-07-09
• [学会発表] Regulation of TRPC channe ; s by phosphoinositides(PIPs) and calmodulin (2010)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Mori M, Okamura Y, Inoue R.
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] YTRPC6 N-terminal 136 amino acid region contributes to the interaction with PKG type 1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Jian Z, Hai L, Takahashi S, Inoue R.
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] Acute dephosphorylation of PIPs leads to transient inactivation of the TRPC6 channel (2010)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Mori M, Okamura Y, Inoue R.
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] Semi-simultaneous imaging fro linkage to basal Ca^<2+> and ion channel regulations through calmodulin (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Imai Y, Inoue R.
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-05-19
• [学会発表] PKG-mediated phosphorylation as a molecular switch for mechanical and receptor-mediated activation of vascular Ca^<2+> entry channel TRPC6 (2009)
  • 著者名/発表者名: Jian Z, Inoue R.
  • 学会等名: Annual Meeting of Tokyo Biochemical Research Foundation
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-12-14
• [学会発表] NO/cGMP/PKGによる血管受容体作動性TRPC6チャネルの活性化調節分子機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 海琳、菅忠、高橋眞一、本田啓、森誠之、井上隆司
  • 学会等名: 第19回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-27
• [学会発表] PKGリン酸化を介したTRPC6チャネル活性化モードの短長期制御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司、菅忠、瓦林靖広、本田啓
  • 学会等名: 第60回西日本生理学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] 細胞内カルシウムとCa^<2+>チャネル-Calmodulin作用の準同時的イメージング (2009)
  • 著者名/発表者名: 森誠之、今井裕子、井上隆司
  • 学会等名: 第60回西日本生理学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] Involvement of transient receptor potential(TRP) channels in vasodilation by cilostazol (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Ariyoshi M, Inoue R, Nakaya M, Nishida M, Kurose H.
  • 学会等名: The 36^<th> Congress of the International Union of Physiological Sciences(IUPS2009)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2009-07-31
• [学会発表] Fundamental molecular mechanism of TRPC6 channel with calmodulin interaction (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori MX, Inoue R.
  • 学会等名: The 36^<th> Congress of the International Union of Physiological Sciences(IUPS2009)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2009-07-30
• [学会発表] PKG type I negatively regulates TRPC6 by phosphorylation through interaction with TRPC6 N terminal domain (2009)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Jian Z, Hai L, Takahashi S, Inoue R.
  • 学会等名: The 36^<th> Congress of the International Union of Physiological Sciences(IUPS2009)
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2009-07-28
• [学会発表] PKGリン酸化による血管作動性Ca^<2+>チャネルTRPC6チャネル活性化モード転換機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上隆司、菅忠、瓦林靖広、本田啓
  • 学会等名: 第51回平滑筋学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-07-23
• [図書] Lipid-mediated mechanisms involved in the mechanical activation of TRPC6 and TRPV4 channels in the vascular tone regulation. In :"Mechanosensitivity in Cells and Tissues. Volume, No 6.-Mechanically Gated Channels and their regulation-" (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Hu Y, Duan Y, Itsuki K.
  • 出版者: Springer Verlag
• [図書] The pathophysiological implications of TRP channels in cardiac arrhythmia. In :"Cardiac Arrhythmias ? New Considerations-". Ed. Francisco R. Breijo-Marquez (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Duan Y, Hu Y, Ichikawa J.
  • 総ページ数: 978-953-51-0126-0
  • 出版者: InTech Review-Open Access Publisher
• [図書] TRP channels and blood pressure regulation. In : TRP channel in health and disease : Implications for Diagnosis and Therapy. ed., A. Szallasi. (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Shi J.
  • 総ページ数: 171-196
  • 出版者: Nova Science Publishers
• [備考]
  • URL: http://www.med.fukuoka-u.ac.jp/physiol/index-j.htm