多動性や哺育行動の欠如を示すCIN85欠損マウスの行動異常の解析とその欠損修復

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590251
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 下川 哲昭 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (90235680)
• 研究分担者: 鯉淵 典之 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80234681)
• キーワード: CIN85 / ノックアウトマウス / エンドサイトーシス / 哺育行動 / ドーパミン受容体 / プロラクチン

研究概要

受容体型チロシンキナーゼの機能発現低下の秩序維持機構に関与しているCbl-interacting protein of 85kDa(CIN85)のノックアウト(KO)マウスの「哺育行動の欠如」における分子基盤について解析を進めた。CIN85KOマウスの脳内ドーパミン含量は野生型に比べて有意に高値であり、ドーパミンは「哺育・泌乳行動」に深く関与するプロラクチン(PRL)の抑制因子なので、出産後のCIN85KO母マウスの血中PRL濃度を酵素抗体法を用いて測定した。野生型に比べてCIN85KO母マウスの血中PRL濃度は約20%にまで減少していた。しかし、PRL減少による乳腺のホールマウント染色法による形成異常や成熟の遅延、乳汁タンパク質であるカゼイン測定による乳汁生産の低下などはみられなかった。行動学的解析では、CIN85KO母マウスはPup-retrieving behavior testによって、新生仔に対する興味や離別の不安に対して野生型に比べ有意に低下していた。さらに、この現象はヘテロの母親から誕生したKOマウスでは見られず、ホモの母親から誕生したKOマウスからのみ観察された。さらに、ホモの母親から誕生したKOマウスはPRLの投与によって哺育行動の改善が示されたが完全には修復されなかった。これらの結果から、雌マウスの哺育行動には、胎生期の充分なPRL曝露が必要であることが推察された。以上の成果は受容体シグナルの調節因子であるCIN85が、ドーパミン-PRLシグナルを制御し母親の母性行動を調節していることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Disruption of thyroid hormone receptor-mediated transcription and thyroid hormone-induced Purkinje cell dendrite arborization by polybrominated diphenylethers. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ibhazehiebo K, Iwasaki T, Kimura-Kurods J, Miyazaki W, Shimokawa N, Koibuchi N.
  • 雑誌名: Environmental Health Perspective 巻: 119 ページ: 168-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1,2,5,6,9,10-αHexabromocyclododecane (HBCD) impairs thyroid hormone-induced dendrite arborization of Purkinje cells and suppresses thyroid hormone receptor-mediated transcription. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ibhazehiebo K, Iwasaki T, Okano-Uchida T, Shimokawa N, Ishizaki Y, Koibuchi N.
  • 雑誌名: Cerebellum 巻: 10 ページ: 22-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of thyroid hormone receptor-mediated transcription and disruption of thyroid hormone-induced cerebellar morphogenesis by the polybrominated biphenyl mixture.BP-6. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ibhazehiebo K, Iwasaki T, Okano-Uchida T, Shimokawa N, Ishizaki Y, Koibuchi N.
  • 雑誌名: Neurotoxicology 巻: 32 ページ: 400-409
  • 査読あり
• [雑誌論文] CIN85 regulates dopamine receptor endocytosis and governs behavior in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa N, Haglund K, Ater SM, Grabbe C, Kirkin V, Koibuchi N, Schultz C, Rozman J, Hoeller D, Qiu CH, London MB, Ikezawa J, Jedlicka P, Stein B, Schwarzacher WS, Wolfer PD, Ehrhardt N, Heuchel R, Nezis I, Brech A, Schmidt MH, Fuchs H, Gailus-Durner V, Klingenspor M, Bogler 0, Wurst W, Deller T, Harbede Angelis M, Dikic I
  • 雑誌名: EMBO Journal 巻: 29 ページ: 2421-2432
  • 査読あり
• [学会発表] Lack of CIN85 in brain leads to impaired dopamine receptor endocytosis and hyperactivity in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Haglund K., Grabbe C, Koibuchi N, Dikic I., Shimokawa N.
  • 学会等名: EMBO Conference on Cellular Signaling & Molecular Medicine
  • 発表場所: Cavtat, Croatia
  • 年月日: 20100521-20100526
• [学会発表] 受容体エンドサイトーシスにおけるCIN85の生理機能 (2010)
  • 著者名/発表者名: 下川哲昭, 池澤淳, 増田寛子, 鯉淵典之
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-05-21
• [学会発表] Suppression of cerebellar Purkinje cell dendrite arborization by alpha-hexabromocyclododecane (2010)
  • 著者名/発表者名: イブハゼヒエボキングスレイ, 岩崎俊晴, 下川哲昭, 木村-黒田純子, 鯉淵典之
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] Excise intensity influences plasma concentration of thyroid hormone and expression of thyroid hormone receptor in muscles in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: ロニー, 下川哲昭, フェレニアレニー, 岩崎俊晴, 鯉淵典之
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] The effect of lipopolysaccharide on astrocyte plasticity (2010)
  • 著者名/発表者名: 徐明, 岩崎俊晴, 下川哲昭, 鯉淵典之
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2010-05-20
• [図書] 内分泌・栄養・代謝系コア・カリキュラムテキスト (2011)
  • 著者名/発表者名: 下川哲昭:分担「性ホルモンの合成・代謝経路と作用」
  • 総ページ数: 343
  • 出版者: 文光堂