多動性や哺育行動の欠如を示すCIN85欠損マウスの行動異常の解析とその欠損修復

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590251
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 下川 哲昭 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (90235680)
• 研究分担者: 鯉淵 典之 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80234681)
• キーワード: CIN85 / ノックアウトマウス / 哺育行動 / ドーパミン / ドーパミン受容体 / プロラクチン / 視床下部

研究概要

受容体型チロシンキナーゼの機能発現低下の秩序維持機構に関与しているCbl-interacting protein of 85 kDa(CIN85)のノックアウト(KO)マウスの「哺育行動の欠如」における分子基盤について解析を進めた。CIN85KOマウスの脳内視床下部におけるドーパミン含量は野生型に比べて有意に高値であった。ドーパミンは「哺育・泌乳行動」に深く関与するプロラクチン(PRL)の抑制因子なので、出産後のCIN85 KO母マウスの血中PRL濃度を酵素抗体法を用いて測定した。野生型に比べてCIN85 KO母マウスの血中PRL濃度は約20%にまで減少していた。行動学的解析では、CIN85 KO母マウスはPup-retrieving behavior testによって、新生仔に対する興味が野生型に比べ有意に低下していた。また、PRLの減少にみられるanxiety(不安)はみられず、CIN85欠損による多動性や哺育行動の欠除に不安情動がマスクされていることが示唆された。さらに、この現象はヘテロの母親から誕生したKOマウスでは見られず、ホモの母親から誕生したKOマウスからのみ観察された。さらに、ホモの母親から誕生したKOマウスはPRLの投与によって哺育行動の改善が示されたが完全には修復されなかった。これらの結果から、雌マウスの哺育行動には、胎生期の充分なPRL曝露が必要であることが推察された。以上の成果は受容体シグナルの調節因子であるCIN85がドーパミン-PRLシグナルを制御し母親の母性行動を調節していることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Ligand-induced downregulation of TrkA is partly regulated through ubiquitination by Cbl (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Shimokawa N, Esmaeili-Mahani S, Morita A, Masuda H, Iwasaki T, Tamura J, Haglund K, Koibuchi N
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 585 ページ: 1741-1747
  • DOI: doi:10.1016/j.febslet.2011.04.056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ameliorates the suppression of thyroid hormone-induced granule cell neurite extension by hexabromocyclododecane (HBCD) (2011)
  • 著者名/発表者名: Ibhazehiebo K, Iwasaki T, Xu M, Shimokawa N, Koibuchi N
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 493 ページ: 1-7
  • DOI: doi:10.1016/j.neulet.2011.01.062
  • 査読あり
• [学会発表] Lack of CIN85 in brain leads to impaired dopamine receptor endocytosis and hyperactivity in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa N, Ikezawa J, Masuda H, Koibuchi N
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 松本市総合体育館(松本市)
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] Lack of CIN85 in brain leads to impaired dopamine receptor endocytosis and hyperactivity in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa N., Haglund K., Koibuchi N, Dikic I
  • 学会等名: EMBO meeting
  • 発表場所: Vienna, Aurtria
  • 年月日: 20110910-13
• [学会発表] 母乳を介した水酸化PCBの曝露は新生仔ラットで多動を引き起こす (2011)
  • 著者名/発表者名: 下川哲昭、レスマナロニー、高鶴裕介、岩崎俊晴、鯉淵典之
  • 学会等名: 第14回環境ホルモン学会研究発表会
  • 発表場所: 東京大学山上会館(東京都)
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] CIN85の機能欠損はドーパミン受容体のエンドサイトーシスを抑制し多動を引き起こす (2011)
  • 著者名/発表者名: 下川哲昭、鯉淵典之
  • 学会等名: 第58回北関東医学会
  • 発表場所: 群馬大学刀城会館(前橋市)
  • 年月日: 2011-09-29
• [学会発表] Disruption of cerebellar development by brominated organic chemicals possibly through suppression of TR-mediated transcription (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki T., Ibhazehiebo K., Haraguchi M. Kimura-Kuroda J., Miyazaki W., Shimokawa N, Koibuchi N
  • 学会等名: 4^<th> International Symposium Society for Research on the Cerebellum
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2011-09-18
• [学会発表] Cerebellar dysfunction and behavioral disorder in congenital hypothyroid (rdw) rat (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S., Ohsawa A., Yousefi B., Morioka S., Masuda H., Ronny, Hayashi H., Takatsuru Y., Iwasaki T., Shimokawa N., Umezu M., Koibuchi N
  • 学会等名: 4^<th> International Symposium Society for Research on the Cerebellum
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2011-09-18
• [備考]
  • URL: http://nori3.dept.med.gunma-u.ac.jp/index.php?FrontPage