L型カルシウムチャネル阻害薬の開口状態親和性の定量的解析と阻害薬作用のモデル化

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590275
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 山田 充彦 信州大学, 医学部, 教授 (10263237)
• 連携研究者: 中田 勉 信州大学, 医学部, 助教 (70452141)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: Ca_V<1. 2> L型カルシウムチャネル / ジヒドロピリジン / 膜電位依存性不活性化 / Timothy症候群 / アロステリックモデル

研究概要

高血圧症の治療などに広く用いられるニフェジピンという薬が、致死的不整脈を予防する効果も有することを見出した。ニフェジピンは、L型カルシウムチャネルという細胞外カルシウムを細胞内に運搬する蛋白質を阻害する。本研究では、心臓のL型カルシウムチャネルを構成する遺伝子を培養細胞に導入し、その機能を解析することで、ニフェジピンがどのような機序で致死的不整脈を予防する効果を発揮するかを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Two mechanistically distinct effects of dihydro pyridine nifedipine on Ca^V〈1. 2〉L-type Ca^<2+> channels revealed by Timothy syndrome mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Sheng, X., Nakada, T., Kobayashi, M., Kashihara, T., Shibazaki, T., Horiuchi-Hirose, M., Gomi, S., Hirose, M., Aoyama, T., Yamada, M
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic receptor-mediated activation of Gi/o proteins alters basal t-tubular and sarcolemmal L-type Ca^<2+> channel activity through phosphatases in heart failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Kashihara, T., Nakada, T., Shimojo, H., Horiuchi-Hirose, M., Gomi, S., Shibazaki, T., Sheng, X., Hirose, M., Hongo, M., and Yamada, M
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol 巻: 302 ページ: 1645-1654
  • DOI: DOI:10.1152/ajpheart.00589.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acid-sensing ion channels in blood volume regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M
  • 雑誌名: Circ. J 巻: 75(4) ページ: 781-782
  • DOI: DOI:10.1253/circj.CJ-11-0085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diacylglycerol kinaseζInhibits ventricular tachyarrhythmias in a mouse model of heart failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirose, M., Takeishi, Y., Niizeki, T., Nakada, T., Shimojo, H., Kashihara, T., Horiuchi-Hirose, M., Kubota, I., Mende, U., Yamada, M
  • 雑誌名: Role of canonical transient receptor potential(TRPC) channels-Circ J 巻: 75(10) ページ: 2333-2342
  • DOI: DOI:10.1253/circj.CJ-10-1213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease in the density of t-tubular L-type Ca^<2+> channel currents in failing ventricular my cytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi-Hirose, M., Kashihara, T., Nakada, T., Kurebayashi, N., Shimojo, H., Shibazaki, T., Sheng, X., Yano, S., Hirose, M., Hongo, M., Sakurai, T., Moriizumi, T., Ueda, H., and Yamada, M
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol 巻: 300(3) ページ: 978-988
  • DOI: DOI:10.1152/ajpheart.00508.2010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombin activates Ca^<2+>-permeating nonselective cation channels through protein kinase C in human umbilical vein endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsujino, N, Nakada, T., Tsubouchi, K., Kobayashi, M., Kawai, Y., Yano, S., Matsunaga, T., Hirose, M., Ohmori, S., Ohhashi, T., Yamada, M
  • 雑誌名: Shinshu Med. J 巻: 59 ページ: 13-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicorandil ameliorates impulseconduction disturbances during ischemia in isolated arterially perfused canine atria (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirose, M., Yano, S., Nakada, T., Horiuchi-irose, M., Tsujino, N., Yamada, M
  • 雑誌名: Int. J. Cardiol 巻: 146 ページ: 37-43
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2009.06.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial ATP-sensitive K^+ channels, protectors of the heart (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M
  • 雑誌名: J. Physiol.(Lond) 巻: 582 ページ: 283-286
  • DOI: DOI:10.1113/jphysiol.2009.179028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selectiveα_〈1A〉-adrenoceptor stimulation induces Mueller' s smooth muscle contraction in an isolated canine upper eyelid preparation (2010)
  • 著者名/発表者名: Yano, S., Hirose, M., Nakada, T., Nakayama, J., Matsuo, K., Yamada, M
  • 雑誌名: Curr. Eye Res 巻: 35 ページ: 363-369
  • DOI: DOI:10.3109/02713680903518858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of hormone-sensitive lipase-disruption on cardiac energy metabolism in response to fasting and refeeding (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, J., Ueno, M., Uno, M., Hirose, Y., Zenimaru, Y., Takahashi, S., Osuga, J. I., Ishibashi, S., Takahashi, M., Hirose, M., Yamaa, M., Kraemer, F. B., Miyamori, I
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab 巻: 297 ページ: 1115-1124
  • DOI: DOI:10.1152/ajpendo.91031.200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diaclglycerol seζinhibits G_〈αq〉-induced atrial remodeling in transgenic mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirose, M., Takeishi, Y., Niizeki, T., Shimojo, H., Nakada, T., Kubota, I., Nakayama J., Mende, U., Yamada, M
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 6 ページ: 78-84
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.200810.018
  • 査読あり
• [学会発表] I_<Kr>and I_<Kr>channel suppressn cses early after depolarizations by preventing deactivation L-type Ca^<2+> channs in ventricular myocytes (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M., Ohta, K., Niwa, A., Tsujino, N., akada, T. and Hirose, M
  • 学会等名: The 36th International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20090727-0801
• [図書] 心筋細胞とメカニカルストレス応答 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山田充彦、南山堂横山光宏、井上信孝
  • 総ページ数: 91-99
  • 出版者: 循環器ストレス学
• [備考] 大学公式ホームページ
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/graduate/medicine/doctoral/m-science/yakuri.html