| 研究課題/領域番号 |
21590279
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
大和谷 厚 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30116123)
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| 研究分担者 |
春沢 信哉 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (90167601)
山本 浩一 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40362694)
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| キーワード | ヒスタミン / ヒスタミンH4受容体 / 腫瘍壊死因子(TNF) α / 細胞内情報伝達系MAPK / 活性酸素種(ROS) / 転写因子NF-κB / シスプラチン / がん関連倦怠感(Cancer-Related Fatigue : CRF) |
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| 研究概要 |
代表者と分担者の山本は抗悪性腫瘍薬によって誘発される倦怠感(CRF)の発症にはマクロファージが放出するサイトカインの中でも腫瘍壊死因子(TNF)-αが重要な役割を担っていると考えて研究を行ってきた。本年度は、CRFが高頻度に発症するシスプラチンをマウス活性化マクロファージ様細胞株(RAW264細胞)に投与した際に産生増加するTNF-αの産生機序を明らかにするため、活性酸素種(ROS)及び、細胞内情報伝達系MAPK、転写因子NF-κBの役割について確認した。RAW264細胞をシズプラチンで処置するとTNF-αは有意に産生増加したが、この増加はERK、p38MAPK、JNKの各MAPK阻害剤のなかでもERK阻害剤により抑えられた。また、NF-κBの活性増加はTNF-α産生増加よりも早くからみられること、抗酸化剤の前処置でERKのリン酸化やNF-κB活性の低下とTNF-α産生低下が見られた。これらの結果から、シスプラチンは初めにROSを生成し、そのROSがNF-κBとERKを活性化させることでTNF-αの産生を促すと考えた。ヒスタミンが持つ4つの受容体サブタイプのうち、H4受容体は免疫機能調節や炎症発症に関与している。最近、NF-κBの活性調節にもH4受容体が関与するとの報告も見られる。また、代表者はマクロファージ由来のヒスタミンはH4受容体を介してTNF-α発現を抑制することも見いだしている。一連の研究成果から、CRFの新規治療薬としてH4受容体をターゲットとした薬剤が応用可能であることがわかった。
分担者の春沢らはH3受容体に結合する新規化合物を合成に成功し、この作用は既存のH3受容体関連薬物よりも力であることを確認した。H4受容体はH3受容体と類似しており、H3受容体関連薬の多くはH4受容体にも作用することから、合成できた新規化合物がCRFの治療薬として応用できると考えられる。
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