ミクログリアのα7ニコチン受容体の新しいシグナル伝達様式と脳内炎症治療への展開

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590281
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 秀 和泉 広島大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (20253073)
• 研究分担者: 酒井 規雄 広島大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70263407)
• キーワード: ミクログリア / ニコチン / 炎症 / リポポリサッカライド / P2X7受容体

研究概要

これまでの検討により、ミクログリアおよびマクロファージにおけるニコチン誘発カルシウム反応は酸性条件下・酸化ストレス下で増強されることが示された。ミクログリアを強力な炎症誘発物質であるリポポリサッカライド(LPS)で活性化すると大量の炎症性サイトカインTNFが放出されるが、ニコチン刺激によりTNF遊離は有意に抑制される。これらのことから、炎症時にはニコチン受容体の機能亢進が誘導され、傷害性の高い過剰な炎症から生体を守るための重要な役割を果たす可能性が示された。ミクログリアにおけるLPS刺激によるα7ニコチン受容体の発現・機能変化を調べる過程で、単離培養すると徐々に自発的細胞死を引き起こすミクログリ初代培養細胞がLPS刺激により著明に生存期間を延長維持することが分かった。さらに、LPSの濃度を上昇させると、ミクログリアの一部の集団は濃度依存的に速やかに細胞死を引き起こすことも示された。また、これらのミクログリアの生存維持と細胞死誘導はいずれも細胞外ATPにより増強されるが、その機序は異なり、生存維持にはATP受容体であるP2X7受容体が関与し、細胞死誘導にはATP代謝産物であるアデノシンが関与することも明らかとなった。α7ニコチン受容体刺激はLPSの反応を抑制するとともに、P2X7受容体機能を促進することも明らかにしている。従って、ニコチン受容体はこれらの受容体機能制御を介してミクログリアの炎症時の生存調節にも役割を果たす可能性が推測され、α7ニコチン受容体発現制御の解明とともに現在検討を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Extracellular ATP differentially modulates Toll-like receptor 4-mediated cell survival and death of microglia (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada, K., Hide, I., Seki, T., Tanaka, S., Nakata, Y., Sakai, N.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 116 ページ: 1138-1147
  • DOI: doi:10.1111/j.1471-4159.2011.07170.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congo red, an amyloid-inhibiting compound, alleviates various types of cellular dysfunction triggered by mutant protein kinase Cγ that causes spinocerebellar alaxia type 14(SCA14) by inhibiting oligomerization and aggregation (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Seki, et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 114 ページ: 206-216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of trehalose on the properties of mutant γPKC, which causes spinocerebellar ataxia type 14, in neuronal cell lines and cultures Purkinje cells (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Seki, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285 ページ: 33252-33264
  • 査読あり
• [学会発表] Toll-like receptor活性化ミクログリアからのTNF遊離におけるP2X7受容体の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤原俊輔、秀和泉, 他
  • 学会等名: 第84回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜(中止による誌上開催)
  • 年月日: 20110322-20110324
• [学会発表] Toll-like receptor 4および細胞外ATPによるミクログリアの細胞死/生存調節 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田佳奈、秀和泉, 他
  • 学会等名: 第38回 薬物活性シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20101111-20101112
• [学会発表] Purinergic modulation of Toll-like receptor 4-regulated death or survival of microglia (2010)
  • 著者名/発表者名: I.Hide, et al.
  • 学会等名: THE 29^<th> NAITO CONFERENCE ON GLIA WORLD -Dynamic Function of Glial Cells in the Brain-
  • 発表場所: Kanagawa, Japan
  • 年月日: 20101005-20101008
• [学会発表] Toll-like receptor 4活性化ミクログリアの細胞死と生存の細胞外ATPによる調節 (2010)
  • 著者名/発表者名: 原田佳奈、秀和泉, 他
  • 学会等名: Neuro2010(第53回日本神経化学会大会)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100902-20100904
• [学会発表] 神経細胞株におけるニコチン誘発PKCトランスロケーションの観察 (2010)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄、秀和泉, 他
  • 学会等名: 第118回 日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-11-19