心筋細胞内アセチルコリン産生系のエネルギー代謝調節と病態への関与の可能性

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590283
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 柿沼 由彦 高知大学, 教育研究部・医療学系, 准教授 (40233944)
• 連携研究者: 佐藤 隆幸 高知大学, 教育研究部・医療学系, 教授 (90205930) ; 有川 幹彦 高知大学, 教育研究部・医療学系, 助教 (20432817) ; 野口 達哉 高知大学, 教育研究部・医療学系, 助教 (50566495) ; 鄭 燦 高知大学, 教育研究部・医療学系, 助教 (50443495)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 心血管 / 血液 / アセチルコリン

研究概要

我々は、これまで古典的な心臓に対する副交感神経系の生理学的機能に対して、我々は生化学的・分子生物学的・細胞生物学的に解析を進め、副交感神経系の神経終末から放出されるAChに、抗不整脈作用・抗アポトーシス作用・虚血耐性獲得機構活性化・血管新生促進作用という新規機能を見出し、さらに心筋細胞がAChを産生してこれらの作用を担っていることも世界で初めて報告した。本研究では、この心筋細胞ACh産生系にはエネルギー代謝を抑制し細胞を余分なエネルギー消費から守り、細胞を保護すること、またこの心筋細胞ACh産生系を活性化させることで病態改善、病態進行抑制の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Systemic inflammation impairs cardiac glucose uptake (2012)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Okada S, Nogami M, Sano S, Kumon Y.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 154 ページ: 203-204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditional VHL gene deletion activates a local NO-VEGF axis in a balanced manner reinforcing resistance to endothelium-targeted glomerulonephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Morita T, Kakinuma Y, Kurabayashi A, Fujieda M, Sato T, Shuin T, Furihata M, Wakiguchi H
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transpl 巻: 26 ページ: 4023-4031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Donepezil, Anti-Alzheimer' s Disease Drug, Prevents Cardiac Rupture during Acute Phase of Myocardial Infarction in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Arikawa M, Kakinuma Y, Handa T, Yamasaki F, Sato T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e20629
  • 査読あり
• [雑誌論文] アセチルコリンのpleiotropic actionから心筋内アセチルコリン産生系まで (2011)
  • 著者名/発表者名: 柿沼由彦
  • 雑誌名: 自律神経 巻: 48 ページ: 173-175
• [雑誌論文] Differential regulation of TNF receptors by vagal nerve stimulation protects heart against acute ischemic injury (2010)
  • 著者名/発表者名: Katare RG, Ando M, Kakinuma Y, Arikawa M, Yamasaki F, Sato T
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 49 ページ: 234-244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Engineered heart tissue : a novel tool to study the ischemic changes of the heart in vitro (2010)
  • 著者名/発表者名: Katare RG, Ando M, Kakinuma Y, Sato T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5 ページ: e9275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor against Alzheimer' s dementia, promotes angiogenesis in an ischemic hindlimb model (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Furihata M, Akiyama T, Arikawa M, Handa T, Katare RG, Sato T
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 48 ページ: 680-693
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholinoceptive and cholinergic properties of cardiomyocytes involving an amplification mechanism for vagal efferent effects in sparsely innervated ventricular myocardium (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Akiyama T, Sato T
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 276 ページ: 5111-5125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Alzheimer' s drug, donepezil, markedly improves long-term survival after chronic heart failure in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Handa T, Katare RG, Kakinuma Y, Arikawa M, Ando M, Sasaguri S, Yamasaki F, Sato T
  • 雑誌名: J Card Fail 巻: 15 ページ: 805-811
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic intermittent fasting improves the survival following large myocardial ischemia by activation of BDNF/ VEGF/ PI3K signaling pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Katare GR, Kakinuma Y, Arikawa M, Yamasaki F, Sato T
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 46 ページ: 405-412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vagal nerve stimulation prevents reperfusion injury through inhibition of opening of mitochondrial permeability transition pore independent of the bradycardiac effect (2009)
  • 著者名/発表者名: Katare GR, Ando M, Kakinuma Y, Arikawa M, Handa T, Yamasaki F, Sato T
  • 雑誌名: J Thorac Cardiovasc Surgery 巻: 137 ページ: 223-231
  • 査読あり
• [雑誌論文] Donepezilを使用した容量負荷心不全マウスにおける心機能改善効果 (2009)
  • 著者名/発表者名: 半田武巳、Katare GR、柿沼由彦、有川幹彦、安藤元規、山崎文靖、佐藤隆幸、篠栗志朗
  • 雑誌名: 生存率改善効果の検討心臓 巻: 41 ページ: 115-123
• [学会発表] Donepezil prevents cardiac rupture during acute phase of myocardial infarction in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Arikawa M, KakinumaY, Noguchi T, Sato T
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会長野県松本市文化会館
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] A non-neuronal cardiac cholinergic system(nNCCS) in cardiomyocytes plays a role in suppressing overshooting energy metabolism (2012)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Akiyama T, Sato T
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会長野県松本市文化会館
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Donepezil, an Acetylcholinesterase Inhibitor, Prevents Cardiac Rupture during Acute Phase of Myocardial Infarction in Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Arikawa M, Kakinuma Y, Noguchi T, Yamasaki F, Satoh T
  • 学会等名: 第76回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場福岡
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] トピックス2非薬物的自律神経介入治療の最前線Cholinoceptive Cholinergic Properties of Cardiomyocytes : Amplification Mechanism for Vagal Efferent Effects (2012)
  • 著者名/発表者名: 柿沼由彦
  • 学会等名: 第76回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場福岡
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] Beneficial Effects of Donepezil, an Acetylcholinesterase Inhibitor, on Heart Failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Kitaoka H, Kakinuma Y, Satoh T, Doi Y
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜神奈川
  • 年月日: 20110803-04
• [学会発表] Molecular mechanisms of muscular abnormality in transgenic mice overexpressing NF90, a dsRNA binding protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Higuchi T, Kakinuma Y, Kai S, Todaka H, Yagyu K, Obata E, Morisawa K, Fukushima A, Tsuda M, Taniguchi T
  • 学会等名: 16^<th> Annual Meeting of the RNA Society
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20110614-18
• [学会発表] Conditional VHL gene deletion activates a local NO-VEGF axis in a balanced fashion to reinforce resistance to endothelium-targeted glomerulonephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Morita T, Kakinuma Y, Kurabayashi A, Fujieda M, Sato T, Shuin T, Furihata M, Wakiguchi H
  • 学会等名: 11^<th> Asian Congress of Pediatric Nephrology 2011
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 20110602-04
• [学会発表] Conditional VHL gene deletion activates a local NO-VEGF axis in a balanced fashion to reinforce resistance to endothelium-targeted glomerulonephropathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Morita T, Kakinuma Y, Kurabayashi A, Fujieda M, Sato T, Shuin T, Furihata M, Wakiguchi H
  • 学会等名: 第46回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場福岡
  • 年月日: 20110602-04
• [学会発表] ドネペジルはマウス心筋梗塞モデルにおいて、マクロファージMMP-9産生を抑制し急性期心破裂の危険率を低減する (2011)
  • 著者名/発表者名: 有川幹彦,柿沼由彦,野口達哉,佐藤隆幸
  • 学会等名: 第63回日本生理学会中国四国地方会
  • 発表場所: 広島大学
  • 年月日: 2011-10-23
• [学会発表] 心筋細胞内アセチルコリン産生系の生物学的意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柿沼由彦,秋山剛,有川幹彦,岡崎佳代,佐藤隆幸
  • 学会等名: 第63回日本生理学会中国四国地方会
  • 発表場所: 広島大学
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] Acetylcholinesterase Inhibitor Donepezil in Treatment of Myocardial Ischemia and Heart Failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Arikawa M, Kakinuma Y, Noguchi T, Sato T
  • 学会等名: ISAN/ AAS2011(Satellite Meeting) Rio de janeiro
  • 発表場所: Brasil
  • 年月日: 2011-09-18
• [学会発表] ドネペジルは、マウス心筋梗塞モデルにおいて、マクロファージMMP-9の産生を抑制することにより急性期心破裂の危険率を低減する (2011)
  • 著者名/発表者名: 有川幹彦、柿沼由彦、野口達哉、佐藤隆幸
  • 学会等名: 第12回Neurocardiology Workshop東京ステーションコンファレンス
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2011-07-30
• [学会発表] アセチルコリンのpleiotrophic actionから心筋内アセチルコリン産生系まで (2010)
  • 著者名/発表者名: 柿沼由彦
  • 学会等名: 第63回日本自律神経学会総会
  • 発表場所: ワークピア横浜
  • 年月日: 20101022-23
• [学会発表] Donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor, reduces the risk of left ventricular free wall rapture during an acute phase of myocardial infarction by attenuating macrophage matrix metalloproteinase-9 (2010)
  • 著者名/発表者名: Arikawa M, Kakinuma Y, Yamasaki F, Sato T
  • 学会等名: 19^<th> International Conference of the Cardiovascular System Dynamics Society
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 20100923-26
• [学会発表] The new era of therapeutic modalities against heart failure, focusing on pharmacological intervention of the cardiovascular cholinergic system (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Sato T
  • 学会等名: 19^<th> International Conference of the Cardiovascular System Dynamics Society
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 20100923-26
• [学会発表] Effects of a non-neuronal cholinergic system equipped for cardiomyocytes, as a molecular brake, on overshooting cardiac energy metabolism (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Akiyama T, Arikawa M, Sato T
  • 学会等名: 19^<th> International Conference of the Cardiovascular System Dynamics Society
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 20100923-26
• [学会発表] Effects of a non-central and non-neuronal acetylcholine synthesis system equipped for cardiomyocytes, as a molecular brake, on overshooting cardiac energy metabolism (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Akiyama T, Arikawa M, Handa T, Sato T
  • 学会等名: 第31回日本循環制御医学会総会
  • 発表場所: 千里ライフセンター大阪
  • 年月日: 20100528-0529
• [学会発表] Effects of a non-neuronal acetylcholine synthesis system equipped for cardiomyocytes, as a molecular brake, on overshooting cardiac energy metabolism (2010)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma Y, Akiyama T, Arikawa M, Handa T, Sato T
  • 学会等名: 第74回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 20100305-07
• [学会発表] 心筋細胞内アセチルコリン産生系の生物学的意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 柿沼由彦
  • 学会等名: 第11回Neurocardiology Workshop
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス
  • 年月日: 2010-07-31
• [学会発表] 塩酸ドネペジル内服による心血管系への影響に関する前向き登録調査研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保亨、西永正典、柿沼由彦、佐藤隆幸、土居義典
  • 学会等名: 第11回Neurocardiology Workshop
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス
  • 年月日: 2010-07-31
• [学会発表] 非中枢性細胞内アセチルコリン産生系がもつ多様な生物学的意義について (2010)
  • 著者名/発表者名: 柿沼由彦
  • 学会等名: 第5回旭川医科大学脈管クラスター研究会
  • 発表場所: 旭川医科大学
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] VHL遺伝子不活性化によるマウス虚血再潅流障害の抑制 (2009)
  • 著者名/発表者名: 森田拓、井口みつこ、柿沼由彦、倉林睦、藤枝幹也、脇口宏、執印太郎、佐藤隆幸、降幡睦夫
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20090603-0605
• [学会発表] Donepezil, an Acetylcholinesterase Inhibitor Against Alzheimers Dementia, Prevents Remodeling in Volume-Overload Heart Failure Mice : Local and Central effect of Donepezil (2009)
  • 著者名/発表者名: Handa T, Sato T, Kakinuma Y, Arikawa M, Sasaguri S
  • 学会等名: 第73回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 20090320-22