RAGEオリゴマー化とγ-セクレターゼによる新たなシグナル受容機構の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590304
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 渡邉 琢夫 金沢大学, 医学系, 准教授 (40303268)
• 研究分担者: 山本 博 金沢大学, 医学系, 教授 (00115198) ; 棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: RAGE / オリゴマー化 / γ-セクレターゼ / マトリックスメタロプロテアーゼ / cAMP / PDE阻害剤

研究概要

(1)ある種のγ-セクレターゼ阻害剤が、γ-セクレターゼ活性の阻害以外の機序によってRAGEシグナリングを抑制することが示された。(2) cAMPがMMP9の活性化を介して、膜型RAGEのシェディングを促進し、膜型RAGEの減少による効果と、遊離された細胞外ドメインのおとり受容体としての効果の両者によって、RAGEシグナルを抑制することを明らかにした。(3) cAMPシグナルを増強するPDE阻害剤のRAGE関連疾患に対する治療薬としての可能性を、マウスの腸疾患モデルを用いて検討し、当該薬剤が病態の進行を抑制する可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] CCR5 Plays a Critical Role in Obesity-Induced Adipose Tissue In flammation and Insulin Resistance by Regulating Both Macrophage Recruitment andM1/M2 Status (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitade H, Sawamoto K, Nagashimada M, Inoue H, Yamamoto Y, Sai Y, Takamura T, Yamamoto H, Miyamoto KI, Ginsberg HN, Mukaida N, Kaneko S, Ota T
  • 雑誌名: Diabetes Epub
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE mediates vascular injury and inflammation after global cerebral ischemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamide T, Kitao Y, Takeichi T, Okada A, Mohri H, Schmidt AM, Kawano T, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Hamada J, Hori O
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 60 ページ: 220-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetes alters subsets of endothelial progenitorcells that reside in blood, bone marrow, and spleen (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Yamamoto Y, Yamamoto H
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 302 ページ: C892-901
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of RAGE for attenuating progression of diabetic vascular complications (2011)
  • 著者名/発表者名: Win MT, Yamamoto Y, Munesue S, Saito H, Han D, Motoyoshi S, Kamal T, Ohara T, Watanabe T, Yamamoto H
  • 雑誌名: Exp. Diabetes Res. Epub
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous Secretory Receptor for AGE Inhibits Amyloid-β^<1-42> Uptake into Mouse Brain J (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugihara T, Munesue S, Yamamoto Y, Sakaurai S, Akhter N, Kitamura Y, Shiba K, Watanabe T, Yonekura H, Hayashi Y, Hamada J, Yamamoto H
  • 雑誌名: Alzheimer's Dis 巻: 28 ページ: 709-710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gabazza EC : Inhibition of allergic bronchial asthma by thrombomodulin is mediated bydendritic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Taguchi O, Toda M, Ruiz DB, Bernabe PG, D' Alessandro-Gabazza CN, MiyakeY, Kobayashi T, Aoki S, Chiba F, Yano Y, Conway EM, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Suzuki K, Takei Y, Morser Y
  • 雑誌名: Am. J. Respir Crit. Care Med 巻: 183 ページ: 31-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] OxLDL-mediated survival of macrophages doesnot require LDL internalization or signalling bymajor pattern recognition receptors (2011)
  • 著者名/発表者名: Riazy M, Chen JH, Yamamato Y, YamamatoH, Duronio V, Steinbrecher UP
  • 雑誌名: Biochem Cell Biol 巻: 89 ページ: 387-395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor foradvanced glycation end-products(RAGE) provides a link between genetic susceptibility and environmental factors in type 1 diabetes (2011)
  • 著者名/発表者名: Forbes JM, Soderlund J, Yap FY, Knip M, Andrikopoulos S, Ilonen J, Simell O, Veijola R, Sourris KC, Coughlan MT, Forsblom C, Slattery R, Grey ST, Wessman M, Yamamoto H, BierhausA, Cooper ME, Groop PH
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 54 ページ: 1586-1587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor for advanced glycation end productsbinds to phosphatidylserine and assists in theclearance of apoptotic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: He M, Kubo H, Morimoto K, Fujino N, Suzuki T, Takahasi T, Yamada M, Yamaya M, Maekawa T, Yamamoto Y, Yamamoto H
  • 雑誌名: EMBO Rep 巻: 12 ページ: 358-364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Septic shock is associated with receptor for advanced glycation end products ligation of LPS (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Harashima A, Saito H, Tsuneyama K, Munesue S, Motoyoshi S, Han D, Watanabe T, Asano M, Takasawa S, Okamoto H, Shimura S, Karasawa T, Yonekura H, YamamotoH
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 186 ページ: 3248-3257
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of receptor for advanced glycation endproducts(RAGE) on bone metabolism underphysiological and diabetic condition (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamada Y, Kitazawa S, Kitazawa R, Kono K, Goto S, Komaba H, Fujii H, Yamamoto Y, Yamamoto H, Usami M, Fukagawa M
  • 雑誌名: Endocrine inpress
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycation of a food allergen by the Maillard reaction enhances its T-cell immunogenicity (2010)
  • 著者名/発表者名: Ichmann A, Burgdorf S, Scheurer S, WaiblerZ, Nagai R, Wellner A, Yamamoto Y, YamamotoH, Henle T, Kurts C, Kalinke U, Vieths S, Toda M
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol 巻: 125 ページ: 175-183
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-mobility group box 1 isinvolved in the initial events of early loss of transplanted islets in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka N, Itoh T, Watarai H, Sekine-Kondo E, Nagata N, Okamoto K, Mera T, Yamamoto H, Yamada S, Maruyama I, TaniguchiM, Yasunami Y
  • 雑誌名: J. Clin. Invest 巻: 120 ページ: 735-743
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor for advanced glycationend-products(RAGE) regulation of adiposity and adiponectin is associated with atherogenesis inapo E-deficient mouse (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Koyama H, Shoji T, Kurato M, Fukumoto S, Tanaka S, Otsuka Y, Mima Y, Morioka T, Mori K, Shioi A, Yamamoto H, InabaM, Nishizawa Y
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 211 ページ: 431-436
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recepter for AGEs(RAGE) blockade may exert itsrenoprotective effects in patients with diabetic nephropathy via induction of the angiotensin type2(AT2) receptor (2010)
  • 著者名/発表者名: Sourris KC, Morley AL, Koitka A, Samuel P, Coughlan MT, Penfold SA, Tomas MC, BierhausA, Nawroth PP, Yamamoto H, Allen TJ, WaltherT, Hussain T, Cooper ME, Forbes JM
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 53 ページ: 2442-2451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of endothelial-mesenchymal-transitionby a Smad3 inhibitor delays the early development of streptozotocin-induced diabetic nephropathy (2010)
  • 著者名/発表者名: Li J, Qu X, Yao J, Caruana G, Ricardo SD, Yamamoto Y, Yamamoto H, Bertram JF
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 59 ページ: 2612-2624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of alternative splicing of the receptorfor advanced glycation endproducts(RAGE) through G-rich cis-elements and heterogenous nuclear ribonucleoprotein(hnRNP) H. J (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohe K, Watanabe T, Harada S, Munesue S, Yamamoto Y, Yonekura H, Yamamoto H
  • 雑誌名: Biochem 巻: 147 ページ: 651-659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous bone loss in RIP-iNOS transgenic mouse : a mouse model for diabetes-mediated osteopenia/osteoporosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Mi QS, Yan SL, Wang ZZ, Ding KH, Li C, Wang L, Zhou L, Yamamoto Y, Yamamoto H, Okamoto H, Isales C
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 8 ページ: 4179-4181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of RAGE causes hyperactivity and increased sensitivity to auditory stimuli in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakatani S, Yamada K, Homma C, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Hirase H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 4 ページ: e8309
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE mediates oxidizedLDL-induced pro-inflammatory effects and atherosclerosis in non-diabetic LDL receptor-deficient mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Sun L, Ishida T, Yasuda T, Kojima Y, HonjoT, Yamamoto Y, Yamamoto H, Ishibashi S, Hirata K, Hayashi Y
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 82 ページ: 371-381
  • 査読あり
• [学会発表] cAMP Exerts Anti-Inflammatory Effects by Controling RAGE Isoform Biogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Soh Motoyoshi, Yasuhiko Yamamoto, SeiichiMunesue, Takuo Watanabe, Hiroshi Yamamoto
  • 学会等名: 70^<th> American Diabetes Association ScientificSessions
  • 発表場所: Orland USA
  • 年月日: 20100625-29
• [学会発表] Enemies andfriends within in the pathogenesis and preventionof diabetic vascular complications (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Watanabe T, Yamamoto Y, Yonekura H, Munesue S, Ohe K, Sugihara T1, Saito H, Motoyoshi S, Han D, Win MTT, Abou-Zed TK, and Ohara T
  • 学会等名: 4^<th> International HMGB1 Symposium-Signals of Tissue Damage
  • 発表場所: Helsinki, Finland
  • 年月日: 20100620-23
• [図書] 糖化による疾患と抗糖化食品・素材序編-2、1編-5、1編-12 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本博、久保田浩之、杉原崇大、山本靖彦
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] 生命への鍵「ステロイド」-その研究に貢献した生化学者と臨床家たち (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹田亮祐、宮森勇、山本博
  • 出版者: 前田書店
• [産業財産権] アルツハイマー病の診断方法 (2012)
  • 発明者名: 山本博,米倉秀人,渡邉琢夫,山本靖彦,常山幸一,赤津裕康,川口誠,三浦裕
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権番号: 特許、第4933159号
  • 出願年月日: 2012-02-24
• [産業財産権] RAGEポリペプチドの新規用途 (2012)
  • 発明者名: 山本博、米倉秀人、渡邉琢夫、山本靖彦、原島愛、唐澤忠宏、志村敏史
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権番号: 特許、第4951755号
  • 出願年月日: 2012-03-23
• [産業財産権] 早期肺癌の術後予後検査方法 (2010)
  • 発明者名: 久保裕司,小林誠一,鈴木貴,鈴木聡,石沢興太,山本博,米倉秀人,渡辺琢夫,山本靖彦
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権番号: 特許、第4779115号
  • 出願年月日: 2010-07-15
• [産業財産権] esRAGE過剰発現マウス (2009)
  • 発明者名: 渡邉琢夫、山本博、山本靖彦、棟居聖一、杉原崇大、米倉秀人、櫻井繁
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権番号: 特願、2009-120572
  • 出願年月日: 2009-05-19