サイトカインによる老化誘導機序の解明とがん治療応用への基礎的検討

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590316
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 小島 裕正 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (40336772)
• 研究分担者: 中嶋 弘一 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00227787)
• キーワード: サイトカイン / 細胞老化 / がん / シグナル伝達

研究概要

インターロイキン-6 (IL-6), IL-11, LIFといったIL-6ファミリーのサイトカインは, シグナル伝達性の受容体分子gp130を通じて複数の細胞内シグナル伝達系を活性化する.
gp130に由来するシグナルは, 標的細胞の分化・増殖・死などの細胞運命の決定において重要な働きを担っている. gp130受容体の活性化がヒト正常二倍体細胞を早期の細胞老化に導くことを明らかにした. 正常二倍体細胞細胞においてgp130シグナル活性化すると, 刺激8日目以降で, 老化関連ベータガラクトシダーゼ陽性細胞の増加・活性酸素種の増加・炎症性サイトカインの増加といった各種の老化マーカーの誘導を伴う細胞老化が認められた. またこの細胞老化誘導はgp130シグナル系における主要なシグナル伝達分子であるStat3に依存していた. gp130刺激で産生される細胞老化誘導性の液性因子を調べたところ, IGFBP5の関与が示唆された. gp130シグナル誘導性のIGFBP5の発現はStat3に依存していた. IGFBP5をRNA干渉法でノックダウンしたところgp130刺激依存的な老化関連ベータガラクトシダーゼの活性の上昇, 活性酸素種, 炎症性サイトカインの産生の減弱が認められた. これらのことより, gp130シグナル誘導性の早期細胞老化は活性化されたStat3の下流でIGFBP5が働き引き続き活性酸素種の産生といった老化誘導に伴うカスケードを引き起こし最終的な老化に至っているものと考えられた.

今後の研究の推進方策

(抄録なし)

研究成果

• [雑誌論文] The STAT3-IGFBP5 axis is critical for IL-6/gp130-induced premature senescence in human fibroblasts. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kojima H, Kunimoto H, Inoue T, Nakajima K.
  • 雑誌名: Cell Cycle. 巻: Vol.11 ページ: 730-739
  • DOI: 10.4161/cc.11.4.19172
  • 査読あり
• [雑誌論文] pSer727 of STAT3 regulates STAT3 activity by enhancing dephosphorylation of pTyr705 largely through TC45 (2012)
  • 著者名/発表者名: Wakahara R, Kunimoto H, Tanino K, Kojima H, Inoue A, Shintaku H, Nakajima K.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: Vol.17 ページ: 133-145
  • DOI: 10.1111/j.1365-2443.2011.01575.x.
  • 査読あり
• [学会発表] Phospho-Ser727 of STAT3 shortens the duration of STAT3 activity by enhancing the dephosphorylation of pY705 through nuclear TC45 (2011)
  • 著者名/発表者名: Wakahara R, Kunimoto H, Kojima H, Nakajima K
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉市)
  • 年月日: 2011-11-29