血管内皮細胞の低酸素誘導性形質変化の分子機序の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590335
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 冨田 修平 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (00263898)
• 研究分担者: 玉置 俊晃 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (80179879)
• キーワード: 血管内皮細胞 / 低酸素応答 / 肺高血圧症 / 転写因子 / HIF / 微小環境 / 酸化ストレス / 活性酸素

研究概要

本研究課題では、微小低酸素環境が引き起こす血管再構築における血管内皮細胞(EC)の役割を明確化するために、ECのHIFシグナルによるその機能的・形態的変化がどのように血管再構築の主要変化である血管平滑筋(SMC)の増殖・遊走を引き起こすのか、その分子機構の解明を目指してい。具体的には、ECおよびSMCの各細胞系譜特異的HIF-1遺伝子欠失マウスにおける肺高血圧症モデルあるいは大腿動脈結紮虚血モデルによる血管再構築を主な研究対象とする。確立したマウスを用いて血管再構築モデルを作製することにより、生体内でECあるいはSMCに発現するHIF分子がどのように血管再構築過程に関与するのかを形態的観点より理解する、以上の結果をもとに、ECのHIFシグナル関連分子による血管再構築の人為的制御システムを構築し、ECを標的とした血管再構築の伴う疾患の新たな治療方針を提案する。本研究課題遂行期間に、我々はEC特異的なHIF-1beta遺伝子欠失マウスを作製し、モノクロタリン誘導性肺高血圧症モデルおよびその評価系の確立を行った。そして、肺高血圧症の病態は、ECに発現するHIF-1betaが、内皮由来血管収縮因子の一つであるendotheline-1の発現を介して、形成されることが分かった。本変異マウスの肺高血圧症モデルでは、右心系負荷を示す右心室重量/左心室重量比率は減少し、組織学的解析による小肺動脈の血管周囲の筋層化も軽減されていた。これうを踏まえ、細胞内での分子レベルの変化について解析するために、肺動脈血管内皮細胞の単離技術の確立を試みた。精製度80%程度のECの単雌が可能になった。

研究成果

• [雑誌論文] Iron reduction by deferoxamine leads to amelioration of adiposity via the regulation of oxidative stress and inflammation in obese and type 2 diabetes KKAy mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tajima S, Ikeda Y, Sawada K, Yamano N, Horinouchi Y, Kihira Y, Ishizawa K, Izawa-Ishizawa Y, Kawazoe K, Tomita S, Minakuchi K, Tsuchiya K, and Tamaki T
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 302 ページ: E77-E86
  • DOI: doi:10.1152/ajpendo.00033.2011
• [雑誌論文] Protective effect of photodegradation product of nifedipine against tumor necrosis factor alpha-induced oxidative stress in human glomerular endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara Y, Tsuchiya K, Horinouchi Y, Tajima S, Kihira Y, Hamano S, Kawazoe K, Ikeda Y, Ishizawa K, Tomita S and Tamaki T
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 59 ページ: 118-126
  • DOI: doi:10.2152/jmi.58.118
• [雑誌論文] Deferoxamine promotes angiogenesis via the activation of vascular endothelial cell function (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Tajima S, Yoshida S, Yamano N, Kihira Y, Ishizawa K, Aihara K, Tomita S, Tsuchiya K and Tamaki T
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 215 ページ: 339-347
  • DOI: doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.01.009
• [雑誌論文] Antioxidant effects of photodegradation product of nifedipine (2011)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Y, Tsuchiya K, Taoka C, Tajima S, Kihira Y, Matsuda Y, Shishido K, Yoshida M, Hamano S, Kawazoe K, Ikeda Y, Ishizawa K, Tomita S, Tamaki T
  • 雑誌名: Chem Pharm Bull 巻: 59 ページ: 208-214
  • DOI: doi:10.1248/cpb.59.208
• [雑誌論文] Basic fibroblast growth factor regulates glucose metabolism through glucose transporter 1 induced by hypoxia-inducible factor-1α in adipocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kihira Y, et al
  • 雑誌名: Int J Biochem Cell Biol 巻: 43 ページ: 1602-1611
  • DOI: 10.1016/j.biocel.2011.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug discovery for overcoming CKD : Development of drugs on endo thelial cell protection for overcoming CKD (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa K, et al
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 115 ページ: 466-470
  • DOI: doi:10.1254/jphs.10R38FM
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory responses of Hif-1α in T cells observed in development of vascular remodeling (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomita S, et al
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 115 ページ: 433-439
  • DOI: doi:10.1254/jphs.10R22FM
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生体の低酸素応答と病態-血管リモデリングにおける転写因子HIFの関与- (2011)
  • 著者名/発表者名: 冨田修平, 他
  • 雑誌名: 四国医学雑誌 巻: 67 ページ: 3-6
• [学会発表] The alternation of iron metabolism in high fat diet-induced obese and diabetic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Noriko Yamano
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2012-11-12
• [学会発表] Smooth Muscle Cell-Specific Hypoxia-Inducible Factor-1α Deficiency Attenuates Angiotensin II-Induced Vascular Remodeling in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaki Imanishi
  • 学会等名: AHA scientific sessions 2011
  • 発表場所: Orange County Convention Center (Orlando)
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] Preconditionining of mice with prolyl hydroxylase inhibitor, dimethylo xalylglycine, prevents skin flap necrosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Takaku
  • 学会等名: AHA scientific sessions 2011
  • 発表場所: Orange County Convention Center (Orlando)
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] PHD阻害剤の虚血皮弁生存拡大に対する効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高久暢
  • 学会等名: 第21回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 岡山大学(岡山市)
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] Heparin Cofactor II Promotes Angiogenesis via an AMPK-eNOS Signaling Pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda
  • 学会等名: High Blood Pressure Research Scientific Sessions 2011 Scientific Sessions
  • 発表場所: The Dolphin Hotel (Orlando)
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] Hypoxia-inducible Factor-1α Deficiency in Smooth Muscle Cells Suppresses Angiotensin II-induced Vascular Remodeling in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaki Imanishi
  • 学会等名: High Blood Pressure Research Scientific Sessions 2011 Scientific Sessions
  • 発表場所: The Dolphin Hotel (Orlando)
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] Inhibition of Adipocyte Hypertrophy by Deferoxiamine Diabetic KKAy mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Tajima
  • 学会等名: High Blood Pressure Research Scientific Sessions 2011 Scientific Sessions
  • 発表場所: The Dolphin Hotel (Orlando)
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] Angiotensin II-induced Vascular Remodeling is Improved by Nitrosoni fedipine, a Possible New Class Drug Against Oxidative Stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ishizawa
  • 学会等名: High Blood Pressure Research Scientific Sessions 2011 Scientific Sessions
  • 発表場所: The Dolphin Hotel (Orlando)
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] Nitorosonifedipine is a new class drug to improve angiotensin II‐induced vascular remodeling (2011)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Ishizawa
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2011
  • 発表場所: Themed villages (Paris)
  • 年月日: 2011-08-27
• [学会発表] Preconditioning of mice with a PHD inhibitor, dimethyloaxylglycine, prevent skin flap necrosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Takaku
  • 学会等名: ISSOT (International Society on Oxygen Transport to Tissue) 2011
  • 発表場所: Georgetown University Conference Center (Washihgton DC)
  • 年月日: 2011-08-25
• [学会発表] Characterization of mice lacking HIF-1α gene in renal ischemia-reperf usion injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Tomita
  • 学会等名: ISSOT (International Society on Oxygen Transport to Tissue) 2011
  • 発表場所: Georgetown University Conference Center (Washington DC)
  • 年月日: 2011-08-25
• [学会発表] 鉄キレート剤は肥満の脂肪肥大進展を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 田島壮一郎
  • 学会等名: 第120回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2011-06-22
• [学会発表] Increment intracellular labile iron enhances angiotensin-induced intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression in human glomerular endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaki Imanishi
  • 学会等名: World Congress of Nephrology 2011
  • 発表場所: Vancouver Convention Center (Vancouver)
  • 年月日: 2011-04-10
• [備考]
  • URL: http://puh2.db.tokushima-u.ac.jp/ERD/person/73029/profile-ja.html