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βKlothoは選択的に線維芽細胞増殖因子(FGF)受容体と複合体を形成する結果、FGF21との安定した結合が可能となり、細胞内への情報伝達が可能となる。興味深いことに、FGF21にインスリン活性を増強する機能のあることが遺伝子改変マウスを用いた実験から示され注目を集めている。本研究の目的は、成長因子でありながら代謝機能を発揮するFGF21の作用機作の解析である。FGF21がβKlotho・FGF受容体依存的に代謝に関わる機能が誘導されるのはβKlotho依存的な因子があるからと想定した。His標識を導入したβKlothoと類縁分子であるαKlothoの安定発現細胞株を樹立し、His標識を利用した沈降実験を行った。その結果、それぞれに共通、または特異的な分子の共沈を認めた。生化学的解析から、糖修飾を受けていることが判った。この事実は、共沈分子が膜タンパクであり、更にはKlothoの糖認識配列が結合に寄与する可能性を示す。質量分析から、共沈タンパクのひとつが糖代謝に関わる酵素である事が判った。
今回の知見はFGF21依存的な代謝機構が膜分子βKlothoを介して細胞質の解糖系に働きかけるメカニズムを示唆している。更に他の糖修飾される共沈分子は細胞膜表面で複合体を形成している事を示唆し、FGF21の情報伝達制御の観点からも重要な知見であると思われる。現在は同定した共沈分子が生理的条件下で結合するのか、更には以下にこの結合が生理機能に寄与するのか解析を進めている。
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