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我々はこれまでに潰瘍性大腸炎(UC)の炎症発症機序を解明するため、UC炎症に関連することを報告したFusobacterium vairumが産生する酪酸をUC関連癌細胞株に投与し、cDNAマイクロアレイによる網羅的解析により、特異的発現上昇を示すCITED2を同定した。UC炎症発症におけるCITED2の役割を解明するのが本研究課題の目的である。本研究により、腸内細菌叢変化による局所の高濃度酪酸が腸上皮に対してCITED2を介したアポトーシスを誘導し、びらん・潰瘍をきたすと病態機序を明らかにすると共に、酪酸-CITED2による炎症誘導系の特異的阻害系を見出すことにより、UCへの創薬シーズに寄与すると共に、長期罹患UCからの発癌リスクも低下させることが期待できる。CITED2は、その同定・検証過程から、腸上皮に対するアポトーシス誘導と上皮性炎症サイトカイン誘導という炎症誘導に対する二相性の役割を果たしていると考えられる。昨年度までに、病理検体を用いた免疫組織化学的検索からUCの活動性指標であるMatts' histological scoreと潰瘍性大腸炎陰窩上皮におけるCITED2発現が相関することを見出し、別途行ったUC患者大腸粘膜組織のcDNAマイクロアレイ解析によって、olfactmedin 4(OLFM4)がUC患者において優位に発現上昇することを見出した。本年度は更に解析を進め、UCにおけるOLFM4発現上昇もCITED2と同様にMatts' scoreと正相関することを多数症例で確認した。クローン病や感染性腸炎ではOLFM4発現上昇は認められず、UC特異的現象として公表準備中である。また、CITED2発現誘導メカニズム解析ではCITED2発現誘導が転写調節である可能性、サイトカイン発現との相関傾向及びsiRNAによる酪酸・CITED2系抑制によるp53抑制・アポトーシス抑制を確認した。
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