研究課題
Drs遺伝子KO細胞を中心として、Drs/GADD34によるストレス環境下での細胞生存制御機構を解析し以下の成果を得た。1.前年度、我々はDrsがmTOR経路の抑制を介してエネルギー枯渇時の細胞生存に関わっていることを報告した。本年度はそのメカニズムの解析を行い、Drsがストレス応答蛋白GADD34との結合を介してTSC1/2と複合体を形成し、TSC2のThr1462のリン酸化をGADD34と協同して抑制することによってmTOR経路の抑制に関わっていることを明らかにした。このDrsとGADD34との結合にはGADD34のリン酸化制御に関わるプロテインフォスファターザ1との結合ドメインが必要であった。2.前年度、我々はDrsKO細胞ではWT細胞に比べて解糖系が亢進しており、Drsが細胞のエネルギー代謝の制御にも関わってることを見出した。本年度はその分子機構の解析を行ない、DrsKO細胞ではピルビン酸から乳酸への反応を担うラクトースデヒドロゲナーゼ(LDH)の発現量がWT細胞に比べて有意に増加していることを見出した。3.前年度、DrsKO細胞ではWT細胞に比べてVSVなどのウイルス増殖が亢進することから、Drsは癌だけでなくウイルス増殖の制御にも関与していることを報告したが、本年度はこのウイルス増殖亢進の分子機構を解析し、Drsによるウイルス増殖の抑制にはmTOR経路およびp38MAPKを介したS6蛋白のリン酸化制御によるウイルス蛋白合成の抑制が重要な役割をはたしていることを明らかにした。これらの結果から、Drsはエネルギー枯渇、エネルギー代謝、ウイルス感染など様々なストレスに対する細胞応答に重要な役割をはたしていること、またDrsはストレス応答蛋白GADD34を介してmTOR経路の制御に関与していることが明らかになってきた。
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