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ヒトの2型糖尿病が肝細胞癌発生の危険因子であることが疫学調査によって繰り返し報告されている。肝発癌促進を説明する仮説として、糖尿病患者のインスリン抵抗性に伴う代償性高インスリン血症が腫瘍細胞の増殖を助長することが想定されている。昨年度は、この仮説の妥当性を検証するために、遺伝的にインスリン欠損を有するAkitaマウスを利用した化学肝発癌実験を進めた。その結果、インスリン欠損マウス群と正常マウス群の間で個体あたり発生腫瘍数に有意差はなかったものの、平均腫瘍体積、個体あたり合計腫瘍体積はともにインスリン欠損群で2倍以上大きいというデータが得あられた。これは高インスリン血症が肝発癌を促進するという仮説に反する。インスリン欠損群と正常群の肝腫瘍を精査すると、インスリン欠損マウスでは肝腫瘍のアポトーシス抑制のため、腫瘍増大が促進されているものと考えられた。
今年度は、インスリン欠損が肝腫瘍細胞のアポトーシスを抑制する機序として、高血糖による解糖系の亢進とエネルギー産生増加の可能性につき検討した。解糖系の律速酵素として知られるPfkfb3の発現をインスリン欠損群と正常群の肝腫瘍で比較したところ、前者において有意に高い傾向が観察された。よって、インスリン欠損による高血糖に起因する解糖亢進とエネルギー産生増加が、肝腫瘍細胞のアポトーシスを抑制し、腫瘍サイズの増大をもたらしている可能性が示唆された。
一方、同様のインスリン欠損マウスを利用して、化学肺発がん実験も行った。興味深いことに、肺発がんについては、インスリン欠損は抑制的に働くことが分かった。現在、この現象のメカニズムを検証中である。
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