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2011 年度 実績報告書

上皮間葉転換癌細胞の骨髄集積による全身性免疫抑制機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21590445
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

工藤 千恵  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (90424126)

研究分担者 河上 裕  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50161287)
キーワードがん / 上皮間葉転換 / Snail / 骨転移 / 免疫抑制
研究概要

癌の骨転移は、患者のQOLを著しく低下させて予後不良を招く要因の一つであるが、癌細胞が骨髄に転移すること自体を阻害できる有効な治療法は確立されていない。そこで、我々は、画期的な骨転移治療法を開発することを目的に、昨年までに、癌細胞はSnailを発現して免疫細胞ソースの豊富な骨髄へ優位に転移し、免疫抑制性の細胞群を効果的に増加させること、Snail下流で制御される特定分子を阻害することで全身性の免疫抑制も骨転移も解除できることを示してきた。
本年度は、まず、上皮間葉転換(EMT)が関与する癌幹細胞(CSC)に着目し、未だ明らかでない宿主免疫との相互関係を解析した。初めに、CSCには未だ統一されたマーカーがないことから、Snail強制発現細胞を材料にしてmicroarray解析を行い、その結果を活用して幹細胞性と相関する分子を同定した。その後、その分子を発現する細胞集団は、実は、これまでに明らかにしてきた免疫抑制をごく少数のみでも極めて強力に誘導できることが分かった。一方、EMT癌細胞が転移先で落ち着いた後の癌細胞、つまり、METに関しては、EMTと比べて研究は乏しい。そこで、骨転移全体を総合的に理解するため、自然転移した骨髄内の癌細胞をmicroarrayで解析し、悪性形質と関連する遺伝子を探索した。その結果、従来癌では全く報告されていない分子が、薬剤耐性を制御していることを見出した。同定したどちらの分子も、骨髄内で増殖する白血病細胞にも高発現しており、その発現をsiRNAなどで阻害することで、移植したマウス宿主内の抗腫瘍免疫を増強し、腫瘍の増殖や転移を阻害できることも明らかにした。
以上の結果から、骨転移はもちろんのこと、癌全般における難治性・悪性形質を構成する分子機序をより一層深く解明できた。今後も本研究を継続し、最終的には、これらの成果を臨床治療へ応用していく。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (7件)

  • [雑誌論文] The mechanisms of cancer immunoescape and development of overcoming strategies2011

    • 著者名/発表者名
      Yaguchi T, Kudo-Saito C, et al
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 93 ページ: 294-300

    • DOI

      DOI10.1007/s12185-011-0799-6

    • 査読あり
  • [学会発表] 癌細胞による巧妙な免疫回避機構2012

    • 著者名/発表者名
      工藤千恵
    • 学会等名
      日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会
    • 発表場所
      滋賀(琵琶湖ホテル)
    • 年月日
      2012-02-16
  • [学会発表] Induction of immunoregulatory mesenchymal stem cells by Snail^+ metastatic tumor cells in bone marrow2011

    • 著者名/発表者名
      工藤千恵
    • 学会等名
      日本免疫学会
    • 発表場所
      千葉(幕張メッセ)
    • 年月日
      2011-11-28
  • [学会発表] HERV-H expression in cancer promotes its metastasis by producing immunosuppressive microenviroment2011

    • 著者名/発表者名
      工藤千恵
    • 学会等名
      日本癌学会
    • 発表場所
      愛知(名古屋国際会議場)
    • 年月日
      2011-10-05
  • [学会発表] Enhanced metastasis through immunosuppressive cancer microenvironment and its control by targeting signaling molecules2011

    • 著者名/発表者名
      河上裕、工藤千恵, 他
    • 学会等名
      日本癌学会
    • 発表場所
      愛知(名古屋国際会議場)
    • 年月日
      2011-10-04
  • [学会発表] 骨髄転移性癌細胞による全身性免疫抑制の誘導とその阻害法の開発2011

    • 著者名/発表者名
      工藤千恵
    • 学会等名
      日本がん転移学会
    • 発表場所
      静岡(浜松コングレスセンター)
    • 年月日
      2011-07-01
  • [学会発表] Systemic immunosuppression initiated by Snail+ tumor cells metastasizing into bone marrow via generation of immunoregulatory mesenchymal stem cells2011

    • 著者名/発表者名
      工藤千恵
    • 学会等名
      日本がん免疫学会
    • 発表場所
      大阪(千里ライフサイエンスセンター)
    • 年月日
      2011-06-30
  • [学会発表] がん細胞による免疫抑制機構とその制御2011

    • 著者名/発表者名
      河上裕、工藤千恵, 他
    • 学会等名
      日本医学会総会
    • 発表場所
      東京(東京国際フォーラム)
    • 年月日
      2011-04-08

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公開日: 2013-06-26  

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