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個々の遺伝子異常のみでは、正常細胞からがん細胞への劇的な表現型の変化を説明し得るには不十分であり、多数の遺伝子の発現がまとめて変化する機構が表現型の変化に必要と考える。クロマチンのリモデリングを引き起こすヒストン修飾蛋白が、クロマチン構造を変化させることにより、表現型に関わる遺伝子の発現を変化させる機構をがんの発生及び進展に着目して解明することが本研究の目的の一つである。がん細胞側の因子またはがん組織環境によって引き起こされるヒストン修飾蛋白の高発現機構についての解明を行った。
EZH2の転写開始点から上流約3kbをクローニングし、種々のdeletion constructを作製し、dual luciferase assayを行った結果、MAP kinaseの下流のElk-1の結合部位を含む箇所が高いlucifierase活性を示すことが判明した。乳癌のサブタイプ別に検証すると、MEK-ERK pathwayが活性化しているトリプルネガティブ乳癌亜型及びERBB2が過剰発現している高悪性度乳癌亜型のがん細胞において、EZH2の高発現が確認された。このことはヒストン修飾蛋白の高発現がシグナル伝達の活性化によって齎され、がん細胞の表現型、悪性度を決めることを示している。このように表現型を決める主導的な役割を示すヒストン修飾蛋白を標的とする治療が根本的な治療になり得る可能性を示す点で本研究は重要であると考える。また低酸素にした場合、転写に対して促進的及び抑制的ヒストン修飾蛋白の双方の発現の上昇が認められたことから、環境の変化に対応してヒストン修飾蛋白が遺伝子発現改編を起こし、環境に対応することもがん細胞の進展に重要な意味を持つと考える。
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