HERおよびVEGF familyを標的とする消化器癌に対する分子標的治療の研究

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21590457
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 中西 速夫 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍病理学部, 室長 (20207830)
• キーワード: ERFR / HER2 / HER3 / VEGF / 胃癌・大腸癌

研究概要

1 高転移性低分化型大腸癌細胞株のGefitinib感受性におけるHER3の役割解析
Gefitinib,に対し高感受性を示す低分化型大腸癌細胞株(COLM-5)におけるHER3低発現の意義について検討した。HDAC阻害剤によりHER3発現亢進とE-cadherinなどの分化誘導が見られること、またHER3強制発現によっても分化が誘導され、Gefitinib感受性が低下することを明らかにし、HER3が大腸がん細胞の分化や分子標的薬感受性に重要な役割を果たしている可能性を示唆した。
2 HER2遺伝子増幅胃がん細胞株を用いたVEGF標的療法併用の抗腫瘍効果とその分子機序の解析
HER2陽性胃癌細胞株(GLM-1,4)を含む胃がん細胞株のVEGF,HER2発現を検討したところ、HER2陽性胃癌株は組織学的に血管の豊富な乳頭がんであり、またVEGF-A(VEGF-Cではなく)mRNAを高発現していることを見いだした。さらに動物実験によりHER2陽性胃癌のBevacizumab感受性を明らかにしつつある。以上の知見からHER2陽性胃癌に対する血管新生阻害剤による新たな治療法の可能性を示唆した。
3 頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)におけるGefitinib感受性ならびに抵抗性機構の解析
EGFR高発現口腔扁平上皮癌細胞株においてGefitinib抵抗性株がEMT形質を示すことを明らかにし、その機構を解析した。その結果、EGFRのdown regulationによって代償性に活性化されたPI3K/Akt/GSK3b/snail経路がEMT形質発現に関与していること、またEGFRの強制発現によりGefitinib感受性が亢進することから、EGFRのdown regulationがGefitinib抵抗性に関与していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] TGF-β synergizes with defects in the Hippo pathway to stimulate human malignant mesothelioma growth (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Toyoda T, Nakanishi H, Yatabe Y, Sato A, Matsudaira Y, Ito H, Murakami H, Kondo Y, Kondo E, Hida T, Tsujimura T, Osada H, Sekido Y.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: VOL.209(3) ページ: 479-494
  • DOI: DOI:10.1084/jem.20111653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of metastatic ability by ectopic expressionof ST6Ga 1NAcI on a gastric cancer cell line in a mouse model (2012)
  • 著者名/発表者名: Ozaki H
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: VOL.29(3) ページ: 229-38
  • DOI: 10.1007/s10585-011-9445-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquisition of EMT phenotype in the gefitinib-resistant cells of a head and neck squamous cell carcinoma cell line through Akt/GSK-3β/snail signaling pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Maseki S
  • 雑誌名: Br J cancer 巻: VOL.106(6) ページ: 1196-1204
  • DOI: 10.1038/bjc.2012.24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different levels of Sialyl-Tn Antigen expressed on MUC16 in Patients With Endometriosis and Ovarian Cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Akita K
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer 巻: VOL.22(4) ページ: 531-8
  • DOI: 10.1097/IGC.0b013e3182473292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and characterization of novel gastric signet-ring cell and non signet-ring cell poorly-differentiated adenocarcinoma cell lines with low and high malignant potential (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami H
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: (in press)(未定)
  • DOI: 10.1007/s10120-012-0149-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and the role of 3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulfate transporters in human colorectal carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama S, Ichimiya T, Ikehara Y, Takase T, Fujimoto I, Suda T, Nakamori S, Nakamura M, Nakayama F, Irimura T, Nakanishi H, Watanabe M, Narimatsu H, Nishihara S.
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: VOL.21(2) ページ: 235-246
  • DOI: DOI:10.1093/glycob/cwq154
  • 査読あり
• [学会発表] HER2陽性胃がん細胞のTrastuzumab耐性株におけるP95HER2およびMUC4の発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西速夫
  • 学会等名: 第84回日本胃癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2012-02-09
• [学会発表] Molecular optical imaging of peritoneal metastasis of gastric cancer using near-infrared (NIR)-labeled antibody (2011)
  • 著者名/発表者名: 中西速夫
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 蛍光標識抗体を用いた胃がん腹膜転移の光イメージング (2011)
  • 著者名/発表者名: 中西速夫
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2011-04-30
• [学会発表] Molecular aspect of peritoneal metastasis ; A new diagnostic and therapeutic strategy in gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi H
  • 学会等名: 第9回国際胃がん学会(IGCC2011)
  • 発表場所: Coex Convention Center(韓国ソウル)
  • 年月日: 2011-04-22
• [図書] "In Vivo Imaging" Methods and Protocols, Non invasive and real-time fluorescence imaging of peritoneal metastas is in nude mice(Hoffman, R.M.(ed.)) (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, H
  • 出版者: Humana Press, Totowa, NJ.(in press)
• [図書] 病理診断医になじみのある疾患関連分子"VEGF (vascular endothelial growth factor) family解説編・診断編"病理診断に役立つ分子生物学、病理と臨床臨時増刊号Vol.29 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中西速夫
  • 総ページ数: 461-467
  • 出版者: 文光堂