結核菌の感染戦略における宿主防御免疫制御の分子機構

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590479
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 河村 伊久雄 京都大学, 医学研究科, 准教授 (20214695)
• 研究協力者: SITAR Dewamitta 京都大学, 医学研究科, 大学院生 ; EDUARDO Hernandez-cuellar 京都大学, 医学研究科, 大学院生 ; 暮沼 武士 京都大学, 医学研究科, 大学院生 ; 山本 武司 京都大学, 医学研究科, 大学院生 ; 方 仁東 京都大学, 医学研究科, 大学院生 ; SYLVIA Daim 京都大学, 医学研究科, 研究生 ; 申 艶那 京都大学, 医学研究科, 研究生 ; 屈 慧新 京都大学, 医学研究科, 研究生
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 結核菌 / PD-1 / PPE37 / マクロファージ / T細胞 / IL-1α / IFN-γ

研究概要

本研究での解析から、結核菌の病原性に重要なRD1が感染マクロファージのカルパインおよびカスパーゼ1の活性化を誘導し、IL-1α、IL-βやIL-18の成熟化に関与することが明らかとなった。また、結核菌因子PPE37はマクロファージのMAPKやp38の活性化を抑え、炎症性サイトカインであるIL-6およびTNF-α産生を抑制することが示された。さらにBCG感染では、PD-1を介した抑制性シグナルを阻害することで防御免疫が亢進するが、結核菌感染の場合はPD-1シグナル経路を阻害するとCD4+ T細胞が過剰反応して重度の組織傷害が生じ、菌の排除が困難になることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Listeria monocytogenes strain-specific impairment of the Tet Rregulator underlies the drastic increase in cyclic di-AMP secretion and beta interferon-inducing ability (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Yamamoto, H. Hara, K. Tsuchiya, S. Sakai, R. Fang, M. Matsuura, T. Nomura, F. Sato, M. Mitsuyama, and I. Kawamura.
  • 巻: (In press)
  • URL: http://iai.asm.org/
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical roles of ASC in flammasomes in caspase-1 activation and host innate resistance to Streptococcus pneumoniae infection. (2011)
  • 著者名/発表者名: R. Fang, K. Tsuchiya, I. Kawamura, Y. Shen, H. Hara, S. Sakai, T. Yamamoto, T. Fernandes-Alnemri, R. Yang, E. Hernandez-Cuellar, S. R. Dewamitta, Y. Xu, H. Qu, E. S. Alnemri, and M. Mitsuyama
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 187 ページ: 4890-4899
  • DOI: doi:10.4049/jimmunol.1100381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of the Mycobacterium tuberculosis PPE37 protein in Mycobacterium smegmatis induces lowtumour necrosis factor alpha and interleukin 6 production in murine macrophages. (2011)
  • 著者名/発表者名: S. Daim, T. Nomura, I. Kawamura, H. Hara, K. Tsuchiya, T. Kurenuma, Y. Shen, T. Yamamoto, H. Qu, S. Sakai, Y. Xu, and M. Mitsuyama.
  • 雑誌名: J. Med. Microbiol 巻: 60 ページ: 582-591
  • DOI: doi:10.1099/jmm.0.026047-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-1-PD-L1 pathway impairs Th1 immune response in the late stage of infection with Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin (2010)
  • 著者名/発表者名: S. Sakai, I. Kawamura, T. Okazaki, K. Tsuchiya, R. Uchiyama, and M. Mitsuyama
  • 雑誌名: Int. Immunol 巻: 22 ページ: 915-925
  • DOI: doi:10.1093/intimm/dxq446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of absent in Melanoma 2 in inflammasome activation in macrophages infected with Listeria monocytogenes (2010)
  • 著者名/発表者名: K. Tsuchiya, H. Hara, I. Kawamura, T. Nomura, T. Yamamoto, S. Daim, S. R. Dewamitta, Y. Shen, R. Fang, and M. Mitsuyama
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 185 ページ: 1186-1195
  • DOI: doi:10.4049/jimmunol.1001058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 2-andMyD88-dependent phosphatidylinositol3-kinase and Rac1 activation facilitates the phagocytosis of Listeria monocytogenes by urine macrophages. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Xhen, I. Kawamura, T. Nomura, K. Tsuchiya, H. Hara, S. R. Dewamitta, S. Sakai, H. Qu, S. Daim, T. Yamamoto, and M. Mitsuyama
  • 雑誌名: Infect. Immun 巻: 78 ページ: 2857-2867
  • DOI: doi:10.1128/IAI.01138-09
  • 査読あり
• [雑誌論文] Listeriolyz in O-dependent bacterial entry into the cytoplasm is required for calpain activation and interleukin-1 alpha secretion in macrophages infected with Listeria monocytogenes (2010)
  • 著者名/発表者名: S. R. Dewamitta T. Nomura, I. Kawamura, H. Hara, K. Tsuchiya, T. Kurenuma, Y. Shen, S. Daim, T. Yamamoto, H. Qu, S. Sakai, Y. Xu, and M. Mitsuyama
  • 雑誌名: Infect. Immun 巻: 78 ページ: 1884-1894
  • DOI: doi:10.1128/IAI.01143-09
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-galactosylceramide promotes killing of Listeria monocytogenes within the macrophage phagosome through invariant NKT-cell activation (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Emoto, T. Yoshida, T. Fukuda, I. Kawamura, M. Mitsuyama, E. Kita, R. Hurwitz, S. H. E. Kaufmann, and Y. Emoto
  • 雑誌名: Infect. Immun 巻: 78 ページ: 2667-2676
  • DOI: doi:10.1128/IAI.01441-09
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RD1 locus in the Mycobacterium tuberculosis genome contributes to activation of caspase-1 via induction of potassium ion efflux in infected macrophages (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Kurenuma, I. Kawamura, H. Hara, R. Uchiyama, S. Daim, S. R. Dewamitta, S. Sakai, K. Tsuchiya, T. Nomura, and M. Mitsuyama
  • 雑誌名: Infect. Immun 巻: 77 ページ: 3992-4001
  • DOI: doi:10.1128/IAI.00015-09
  • 査読あり
• [学会発表] The RD1 locus in the Mycobacterium tuberculosis genome contributes to secretion of IL-1αfrom infected macrophages through the induction of calcium influx. (2012)
  • 著者名/発表者名: I. Kawamura, R. Yang, C. Xi, S. R., Dewamitta, M., Mitsuyama, et al.
  • 学会等名: The 46US-Japan cooperative medical science program Tuberculosis-Leprosy research conference
  • 発表場所: Ohmiya
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] The role of in flammasomes in bacterial infections (2012)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介、原英樹、方仁東、酒井俊佑、Eduardo Hernandez-Cuellar、河村伊久雄、光山正雄
  • 学会等名: 第85回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Nitric oxide-dependent suppression of the NLRP3 inflammasome activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Eduardo Hernandez-Cuellar、河村伊久雄、原英樹、土屋晃介、方仁東、山本武司、酒井俊佑、光山正雄
  • 学会等名: 第85回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] PD-1 deficiency causes CD4 Tcell-mediated exacerbation of Mycobacterium tuberculosis infection (2012)
  • 著者名/発表者名: 酒井俊佑、河村伊久雄、土屋晃介、光山正雄
  • 学会等名: 第85回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2012-03-28
• [学会発表] Analysis of the region responsible for inflammasome activation in listeriolysin O. (2012)
  • 著者名/発表者名: 原英樹、Adaobi Igwilo、土屋晃介、山本武司、Eduardo Hernandez-Cuellar、河村伊久雄、光山正雄
  • 学会等名: 第85回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2012-03-27
• [学会発表] 致死性リステリア感染モデルにおけるASCの役割の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介、原英樹、酒井俊佑、河村伊久雄、光山正雄
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Involvement of listeriolysin 0-mediatedinflammasome activation in bacterial virulence upon Listeria monocytogenes infection (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Hara, K. Tsuchiya, T. Yamamoto, I. Kawamura and M. Mitsuyama.
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] 結核菌感染マクロファージのIL-1α産生におけるRD1遺伝子領域の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: I. Kawamura, C. Xi, S. Sakai, K. Tsuchiya, H. Hara and M. Mitsuyama
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Listeria monocytogenesの菌株特異的なI型IFN誘導能の違いはtetRの自然発生的な欠損に依存する (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Yamamoto, H. Hara, K. Tsuchiya, S. Sakai, I. Kawamura and M. Mitsuyama.
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] tuberculosis PPE37 protein in Mycobacterium smegmatis induces low tumor necrosis factor alpha and interleukin6 production in murine macrophages (2011)
  • 著者名/発表者名: S. Daim, I. Kawamura, K. Tsuchiya, H. Hara, T. Yamamoto, H. Qu and M. Mitsuyama.
  • 学会等名: 第64回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] The RD1 locus in the Mycobacterium tuberculosis genome contributes to secretion of IL-1αfrom infected macrophages through the induction of calcium influx (2011)
  • 著者名/発表者名: I. Kawamura, K. Tsuchiya, H. Hara, R. Fang and M. Mitsuyama
  • 学会等名: XIII International Congress of Bacteriology and Applied Microbiology
  • 年月日: 2011-09-08
• [学会発表] Ahost-detrimental role of ASC in a lethal infection with Listeria monocytogenes (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Tsuchiya, H. Hara, R. Fang, S. Sakai, S. Daim, S. R. Dewamitta, C. Xi, H. Qu, I. Kawamura and M. Mitsuyama
  • 学会等名: XIII International Congress of Bacteriology and Applied Microbiology
  • 年月日: 2011-09-08
• [学会発表] Participation of inflammasome activation mediated by Listeriolysin O in bacterial virulence upon Listeria monocytogenes infection (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Hara, K. Tsuchiya, T. Yamamoto, I. Kawamura and M. Mitsuyama
  • 学会等名: XIII International Congress of Bacteriology and Applied Microbiology
  • 年月日: 2011-09-08
• [学会発表] PD-1regulates the balance between protective and pathologic immune responses during urine tuberculosis (2011)
  • 著者名/発表者名: S. Sakai, I. Kawamura, K. Tsuchiya, T. Okazaki and M. Mitsuyama
  • 学会等名: XIII International Congress of Bacteriology and Applied Microbiology
  • 年月日: 2011-09-07
• [学会発表] 結核菌感染マクロファージのinterleukin-1産生におけるRD-1遺伝子領域の重要性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河村伊久雄、酒井俊佑、土屋晃介、原英樹、光山正雄
  • 学会等名: 第22回日本生体防御学会総会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2011-06-30
• [学会発表] 結核菌感染マクロファージのinterleukin-1α産生における結核菌病原性関連遺伝子領域RD1の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 河村伊久雄, 楊瑞麗, 陳曦, S. R. Dewamitta, 酒井俊祐, 土屋晃介, 原英樹, 光山正雄
  • 学会等名: 第63回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 枚方
  • 年月日: 2010-11-20
• [学会発表] Critical role of ASC in the activation of inflammasomes and resistance to pulmonary infection with Streptococcus pneumonia (2010)
  • 著者名/発表者名: R. Fang, K. Tsuchiya, I. Kawamura, Y. Shen, H. hara, and M. Mitsuyama
  • 学会等名: 第63回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 枚方
  • 年月日: 2010-11-20
• [学会発表] Listeriolys in O-dependent bacterial entry into cytoplasm is required for calpainactivation and IL-1αsecretion in macrophages infected with Listeria monocytogenes (2010)
  • 著者名/発表者名: I. Kawamura, S. R. Dewamitta, T. Nomura, H. Hara, K. Tsuchiya, M. Mitsuyama, et al
  • 学会等名: The 14^<th> International congress of Immunology
  • 発表場所: August
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] PD-1inhibitory receptor prevents immunopathological responses in murine tuberculosis (2010)
  • 著者名/発表者名: S. Sakai, I. Kawamura, K. Tsuchiya, T. Okazaki, and M. Mitsuyama
  • 学会等名: The 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Involvement of type I interferon in inflammasome formation in macrophages infected with Listeria monocytogenes (2010)
  • 著者名/発表者名: H. Hara, K. Tsuchiya, I. Kawamura, T. Yamamoto, T. Nomura and M. Mitsuyama
  • 学会等名: The 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] The importance ofLmo2588/2589 in the ability of Listeria monocytogenes to induce IFN-beta production (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Yamamoto, H. Hara, K. Tsuchiya, S. Sakai, T. Nomura, I. Kawamura and M. Mitsuyama.
  • 学会等名: The 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Listeria monocytogenes感染後のIFNβ産生誘導におけるlmo2589遺伝子の重要性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本武司、原英樹、土屋晃介、酒井俊佑、野村卓正、S. Daim、河村伊久雄、光山正雄
  • 学会等名: 第21回日本生体防御学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-07-22
• [学会発表] リステリア感染マクロファージにおけるインフラマソーム活性化機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介、原英樹、河村伊久雄、山本武司、S. Daim、S. R. Dewamitta、申艶那、方仁東、光山正雄
  • 学会等名: 第21回日本生体防御学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-07-22
• [学会発表] PD-1 inhibitory signal is required for an orchestrated protective immunity to Mycobacterium tuberculosis in lung (2010)
  • 著者名/発表者名: S. Sakai, I. Kawamura and M. Mitsuyama
  • 学会等名: The 45 U. S.-Japan cooperative medical science program Tuberculosis-Leprosy research conference Boston
  • 発表場所: July
  • 年月日: 2010-07-13
• [学会発表] PD-1 inhibitory receptor prevents immunopathological responses in pulmonary tuberculosis (2010)
  • 著者名/発表者名: 酒井俊佑、河村伊久雄、土屋晃介、岡崎拓、本庶佑、光山正
  • 学会等名: 第83回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] Important role of ASC in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: S. R. Dewamitta、酒井俊佑、土屋晃介、原英樹、野村卓正、河村伊久雄、光山正雄
  • 学会等名: 第83回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] Mechanism of inflammasome activation upon infection with Listeria monocytogenes (2010)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介、原英樹、野村卓正、S. Daim、S. R. Dewamitta、河村伊久雄、光山正雄
  • 学会等名: 第83回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-03-27
• [学会発表] Listeriolys in Ocontributes to inflammasome formation through the phosphorylation of Syk (2010)
  • 著者名/発表者名: 原英樹、土屋晃介、山本武司、河村伊久雄、野村卓正、光山正雄.
  • 学会等名: 第83回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-03-27
• [学会発表] Listeria monocytogenes菌株間でのIFNβ産生誘導能の違いにおけるlmo2589の重要性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本武司、原英樹、土屋晃介、酒井俊佑、野村卓正、S. Daim、河村伊久雄、光山正雄
  • 学会等名: 第83回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-03-27
• [学会発表] TLR2-dependent signalis involved in the efficient phagocytosis of Listeria monocytogenes by macrophages (2009)
  • 著者名/発表者名: S. Yanna, T. Nomura, K. Tsuchiya, H. Hara, S. Sakai, H. Qu, S. Daim, S. R. Dewamitta, T. Yamamoto, I. Kawamura, and M. Mitsuyama.
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] Mechanism of the inflammasome activation upon infection with Listeria monocytogenes (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Tsuchiya, H. Hara, T. Nomura, S. R. Dewamitta, I. Kawamura, and M. Mitsuyama.
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] LLO participates in caspase-1 activation in Listeria monocytogenes-infected macrophages via induction of IFN-βproduction (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Hara, K. Tsuchiya, I. Kawamura, T. Yamamoto, T. Nomura, and M. Mitsuyama
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] RD1 locus in Mycobacterium tuberculosis genome contributes to the activation of caspase-1via induction of potassium efflux in infected macrophages (2009)
  • 著者名/発表者名: S. R. Dewamitta, I. Kawamura, H. Hara, R. Uchiyama, S. Daim, S. Sakai, K. Tsuchiya, T. Nomura, and M. Mitsuyama.
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] Bacterial cytoplasmic entry-inducing intracellular calcium signaling is required for IL-1α/βproduction in Listeria monocytogenes-infected macrophages. (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Nomura, S. R. Dewamitta, H. Hara, K. Tsuchiya, I. Kawamura, and M. Mitsuyama
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] The PD-1 : PD-L1 co inhibitory pathway is a critical determinant of host resistance to pulmonary tuberculosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakai, S., I. Kawamura, K. Tsuchiya, T. Okazaki, and M. Mitsuyama
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] PD-1-dependent signal impairs protective Tcell response in chronic Mycobacteriumbovis BCG infection in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: I. Kawamura, S. Sakai and M. Mitsuyama.
  • 学会等名: The 44U. S.-Japan cooperative medical science program Tuberculosis-Leprosy research conference Fukuoka
  • 年月日: 2009-07-29
• [学会発表] LLO-dependent entry of Listeria monocytogenes into cytoplasm is essential for calcium dependent calpainactivation and IL-1αsecretion in infected macrophages (2009)
  • 著者名/発表者名: S. R. Dewamitta, 野村卓正, 原英樹, 土屋晃介, 暮沼武士, 申艶那, S. Daim, 酒井俊祐, 屈慧新, 山本武司, 河村伊久雄, 光山正雄
  • 学会等名: 第20回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-25
• [学会発表] マクロファージのリステリア貪食能のTLR2シグナルによる増幅 (2009)
  • 著者名/発表者名: 野村卓正, 申艶那, 土屋晃介, 原英樹, 酒井俊祐, 屈慧新, 河村伊久雄, 光山正雄
  • 学会等名: 第20回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-25
• [学会発表] α-galactosylceramide promotes killing of Listeria monocytogenes with in the macrophage phagosome through invariant NKT cell activation (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Watanabe, T. Shimizu, Y. Emoto, I. Kawamura, M. Mitsuyama, and M. Emoto
  • 学会等名: 第20回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-25
• [図書] 結核菌・抗酸菌感染防御機構、日本臨床社、日本臨床、 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河村伊久雄
  • 総ページ数: 1340-1344
• [図書] 結核に対する感染防御機構、日本結核病学会、結核 (2010)
  • 著者名/発表者名: 河村伊久雄
  • 総ページ数: 536-546
• [備考] ホームページ
  • URL: http://bisei15.mb.med.kyoto-u.ac.jp/index.html