研究課題
結核(症)は年間200万人の死を招来する、最大級の細菌性感染症である。結核の多くは、人類の32%に休眠(dormant)して潜伏感染している菌の再増殖、すなわち内因性再燃により発症する。休眠結核菌は、低酸素下で増殖を停止した長期生存形態であり、多くの化学療法薬に対する感受性変化が生じる。また、増殖結核菌も一定の割合で休眠し特に、最主力結核薬であるイソニアジド抵抗性となるため、長期間(少なくとも6ヶ月)の薬剤投与が必要である。効果的な結核対策を構築するために、休眠抗酸菌の薬剤抵抗性のメカニズムと標的分子の同定が必要である。本研究では、試験管内での休眠誘導系と休眠の維持に関わるMycobacterial DNA-binding protein 1(MDP1)を分子論的な足がかりとして休眠期の薬剤耐性機構の解明や薬剤標的の同定を目的として実施している。昨年度、Mycobacterium smegmatisを用いて、野性株とMDP1欠失株、およびそのMDP1補填株について薬剤感受性を比較した。その結果、最主力の抗結核薬であるイソニアジドに対し、MDP1欠失株において感受性が増大することが判明した。イソニアジドは、菌の産生する酵素KatGによって活性化され、標的であるInhAの酵素活性を阻害する。MDP1によるイソニアジドメカニズム解析を行った結果、MDP1はKatGの転写を抑制することを明らかにした。MDP1の発現は、静止期以降に増大し、それによって、KatGの発現が制限され、イソニアジド耐性が誘導された。牛型結核菌弱毒株を用いた実験においては、人工的にMDP1の発現を抑制することで、結核菌のイソニアジド感受性が亢進することを示した。以上の結果から、MDP1はKatGの発現調節により、結核菌を含む抗酸菌のイソニアジド耐性に関わることが判明した。
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