休眠期抗酸菌における薬剤抵抗性の分子メカニズム解明と薬剤標的の同定

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590486
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 松本 壮吉 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (30244073)
• 研究分担者: 仁木 満美子 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 助教 (20438229)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 感染症 / 結核 / 薬剤耐性 / 増殖 / イソニアジド

研究概要

結核の化学療法の問題点の一つとして、最主力結核薬であるイソニアジド(INH)が静止期や休眠期の菌を十分に殺菌できないことがあげられる。本研究では、静止期以降の抗酸菌体内で発現が増強するヒストン様蛋白質MDP1が、INHの活性化に必須なKatGの発現を抑制し、INH耐性が誘導されることを明らかにした。休眠期結核菌のINH耐性化に関わる主要因と考えられることから、MDP1やKatGを標的とした結核治療の短期化の可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mechanism of growth phase-dependent tolerance to isoniazid in mycobacteria (2012)
  • 著者名/発表者名: Niki, M., Tateishi Y., Ozeki Y., Kirikae T, Lewin A., Inoue Y, Matsumoto M., Dahl JL., Ogura H., Kobayashi K., and Matsumoto S.
  • 雑誌名: J Biol Chem in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial density contributes to the immune response of macrophages to lipopolysaccharide via the MAPK pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Kasahara, E., A. Sekiyama, M. Hori, K. Hara, N. Takahashi, M. Konishi, E. F. Sato, S. Matsumoto, H. Okamura, and M. Inoue
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 585 ページ: 2263-2268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of anti-mycobacterial efficacy in mice over time following vaccination with Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozeki, Y., Y. Hirayama, T. Takii, S. Yamamoto, K. Kobayashi, and S. Matsumoto
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 29 ページ: 6881-6887
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Histone-Like Protein of Mycobacteria Possesses Ferritin Superfamily Protein-Like Activity and Protects against DNA Damage by Fenton Reaction (2011)
  • 著者名/発表者名: Takatsuka, M., M. Osada-Oka, E. F. Satoh, K. Kitadokoro, Y. Nishiuchi, M. Niki, M. Inoue, K. Iwai, T. Arakawa, Y. Shimoji, H. Ogura, K. Kobayashi, A. Rambukkana, and S. Matsumoto
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e20985
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of avian influenza virus H5 DNA vaccine and MDP-1 gene of Mycobacterium bovis as genetic adjuvant (2010)
  • 著者名/発表者名: Jalilian, B., A. R. Omar, M. H. Bejo, N. B. Alitheen, M. Rasoli, and S. Matsumoto
  • 雑誌名: Genet Vaccines Ther 巻: 8 ページ: 4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential recruitment of CD63 and Rab7-interacting-lysosomal-protein to phagosomes containing Mycobacterium tuberculosis in macrophages (2010)
  • 著者名/発表者名: Seto, S., S. Matsumoto, K. Tsujimura, and Y. Koide
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 54 ページ: 170-174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of murine T-cell epitopes on mycobacterial DNA-binding protein 1(MDP1) using DNA vaccination (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, D., T. Nagata, G. Eweda, S. Matsumoto, M. Matsumoto, K. Tsujimura, and Y. Koide
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 28 ページ: 2020-2025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Controlled expression of branch-forming mannosyltransferase is critical for mycobacterial lipoarabinomannan biosynthesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Sena, C. B., T. Fukuda, K. Miyanagi, S. Matsumoto, K. Kobayashi, Y. Murakami, Y. Maeda, T. Kinoshita, and Y. S. Morita
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285 ページ: 13326-13336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient role of CD4+CD25+regulatory T cells in mycobacterial infection in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Ozeki, Y., I. Sugawara, T. Udagawa, T. Aoki, M. Osada-Oka, Y. Tateishi, H. Hisaeda, Y. Nishiuchi, N. Harada, K. Kobayashi, and S. Matsumoto
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 22 ページ: 179-189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth inhibition of HeLa cell by internalization of Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin(BCG) Tokyo (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, A., S. Matsumoto, and I. Asahina
  • 雑誌名: Cancer Cell Int 巻: 9 ページ: 30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mycobacterium avium complex organisms predominantly colonize in the bathtub inlets of patients' bathrooms (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishiuchi, Y., A. Tamura, S. Kitada, T. Taguri, S. Matsumoto, Y. Tateishi, M. Yoshimura, Y. Ozeki, N. Matsumura, H. Ogura, and R. Maekura
  • 雑誌名: Jpn J Infect Dis 巻: 62 ページ: 182-186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mycobacterium kyorinense sp. nov., a novel, slow-growing species, related to Mycobacterium celatum, isolated from human clinical specimens (2009)
  • 著者名/発表者名: Okazaki, M., K. Ohkusu, H. Hata, H. Ohnishi, K. Sugahara, C. Kawamura, N. Fujiwara, S. Matsumoto, Y. Nishiuchi, K. Toyoda, H. Saito, S. Yonetani, Y. Fukugawa, M. Yamamoto, H. Wada, A. Sejimo, A. Ebina, H. Goto, T. Ezaki, and T. Watanabe
  • 雑誌名: Int J Syst Evol Microbiol 巻: 59 ページ: 1336-1341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dissection of Rab7 localization on Mycobacterium tuberculosis phagosome (2009)
  • 著者名/発表者名: Seto, S., S. Matsumoto, I. Ohta, K. Tsujimura, and Y. Koide
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 387 ページ: 2722-277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Virulence of Mycobacterium avium complex strains isolated from immune-competent patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Tateishi, Y., Y. Hirayama, Y. Ozeki, Y. Nishiuchi, M. Yoshimura, J. Kang, A. Shibata, K. Hirata, K. Kitada, S. Kitada, R. Maekura, H. Ogura, K. Kobayashi, and S. Matsumoto
  • 雑誌名: Microb Pathog 巻: 46 ページ: 6-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] High transmissibility of the modern Beijing Mycobacterium tuberculosis in homeless patients of Japan (2009)
  • 著者名/発表者名: Wada, T., S. Fujihara, A. Shimouchi, M. Harada, H. Ogura, S. Matsumoto, and A. Hase
  • 雑誌名: Tuberculosis(Edinb) 巻: 19 ページ: 19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mycobacteria Exploit Host Hyaluronan for Efficient Extracellular Replication (2009)
  • 著者名/発表者名: T Hirayama, Y., M. Yoshimura, Y. Ozeki, I. Sugawara, T. Udagawa, S. Mizuno, N. Itano, K. Kimata, A. Tamaru, H. Ogura, K. Kobayashi, and S. Matsumoto
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 5 ページ: e1000643
  • 査読あり
• [学会発表] 結核菌の気道ヒアルロン酸を利用した感染と生体内増殖 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本壮吉
  • 学会等名: 第22回微生物シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100903-04
• [学会発表] Transient role of CD4^+CD25^+regulatory T cells in Mycobacterium tuberculosis infection in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Ozeki, I. Sugawara, T. Udagawa, H. Hisaeda, K. Kobayashi, and S. Matsumoto
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100822-27
• [学会発表] Mycobacteria exploit host hyaluronan for efficient extracellular replication (2010)
  • 著者名/発表者名: Sohkichi Matsumoto
  • 学会等名: International Society for Hyaluronan Sciences 8th Internarional Congerence Hyaluronan
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20100606-11
• [学会発表] 抗酸菌感染症における感染制御の進歩 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本壮吉
  • 学会等名: 第84回日本感染症学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100405-06
• [学会発表] 生活環境由来Mycobacterium avium complexの遺伝子多型解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西内由紀子、松本壮吉、立石善隆
  • 学会等名: 第83回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20100327-29
• [学会発表] 潜在性結核の診断法の確立に向けた臨床への橋渡し研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡真優子、平山幸雄、立石善隆、小林和夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第1報、第83回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20100327-29
• [学会発表] 結核菌感染における制御性T細胞の関与 (2010)
  • 著者名/発表者名: 尾関百合子、菅原勇、岡真優子、小林和夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第83回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20100327-29
• [学会発表] Molecular mechanisms of latent tuberculiosis infection(LTBI) and development of diagnosis of LTBI (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本壮吉
  • 学会等名: 第3回日中科学フォーラム
  • 発表場所: 中国湖北省武漢市
  • 年月日: 20100315-16
• [学会発表] 潜在性結核菌に対する液性免疫応答の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岡真優子、平山幸雄、立石善隆、小林和夫、前倉亮治、松本壮吉
  • 学会等名: 第8回感染症沖縄フォーラム
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20100211-13
• [学会発表] 感染マクロファージにおけるサイトカイン発現パターンの差異からみた肺MAC症の重症化機序の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 立石善隆、岡真優子、西内由紀子、小林和夫、前倉亮治、松本壮吉
  • 学会等名: 第8回感染症沖縄フォーラム
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20100211-13
• [学会発表] 結核菌の長生きのメカニズム;休眠現象と潜在性結核 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本壮吉
  • 学会等名: 第27回東海薬物治療研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] A ferritin superfamily-like protein in mycobacteria (2009)
  • 著者名/発表者名: Mayuko Osada-Oka, Masaki Takatsuka, F Eisuke Sato, Yuriko Ozeki, Mamiko Yoshimura, Masayasu Inoue, Kazuo Kobayashi, Sohkichi Matsumoto
  • 学会等名: THE9TH AWAJI INTERNATIONAL FORUM
  • 発表場所: 淡路島
  • 年月日: 20090908-11
• [学会発表] 肺Mycobacterium avium complex症患者由来M. aviumと豚由来M. aviumの血清型比較 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西内由紀子、田栗貴博、松本壮吉、立石善隆、北田清悟、田丸亜貴、鈴木定彦、前倉亮治
  • 学会等名: 第84回日本結核病学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20090702-03
• [学会発表] MLPA法による多剤耐性結核菌の検出 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田丸亜貴、河原隆二、松本壮吉、鈴木定彦
  • 学会等名: 第84回日本結核病学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20090702-03
• [学会発表] 集団感染事例におけるVNTR型とIS6110-RFLPパターンの比較 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田丸亜貴、松本壮吉
  • 学会等名: 第84回日本結核病学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20090702-03
• [学会発表] 抗結核菌薬スクリーニング系の確立と実践 (2009)
  • 著者名/発表者名: 尾関百合子、原田誠、西内由紀子、山本三郎、小林和夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第82回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090312-14
• [学会発表] 抗酸菌の薬剤感受性におけるMDP1の調節機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 仁木誠、吉村満美子、小林和夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第82回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090312-14
• [学会発表] DNAワクチンを用いたMycobacterium DNA-binding protein 1(MDP1)のマウスT細胞エピトープの同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木大介、永田年、辻村邦夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第82回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090312-14
• [学会発表] 結核菌感染マクロファージにおけるhypoxia-inducible factor-1alphaの作用機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岡真優子、小林和夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第82回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090312-14
• [学会発表] Mycobacterium intracellulare由来血清型7, 12, 13型糖ペプチド脂質の構造類似性とオリゴ糖解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤原永年、中田登、中崇、水野淨子、合田麗奈、牧野正彦、吉村満美子、松本壮吉、前田伸司
  • 学会等名: 第82回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090312-14
• [学会発表] 生活環境に分布するMycobacterium avium complexと臨床分離株の多型解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西内由紀子、松本壮吉、立石善隆、鈴木定彦
  • 学会等名: 第82回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090312-14
• [学会発表] 結核菌の増殖に対するヒアルロン酸の作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 平山幸雄、吉村満美子、尾関百合子、菅原勇、小林和夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第82回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090312-14
• [学会発表] 急速な臨床経過に合致した高病原性Mycobacterium avium-intracellulare complex菌株の同定 (2009)
  • 著者名/発表者名: 立石善隆、平山幸雄、尾関百合子、西内由紀子、吉村満美子、小林和夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第82回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090312-14
• [学会発表] Tuberculosis, from biology to development of control strategies (2009)
  • 著者名/発表者名: 松本壮吉
  • 学会等名: 第82回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20090312-14
• [学会発表] 急速な臨床経過に合致した高病原性MAC菌株の同定-臨床病態と細菌学的病原性との関連 (2009)
  • 著者名/発表者名: 立石善隆、岡真優子、西内由紀子、吉村満美子、小林和夫、前倉亮治、松本壮吉
  • 学会等名: 第7回感染症沖縄フォーラム
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20090212-14
• [学会発表] 抗酸菌の休眠誘導と遺伝子発現解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉村満美子、仁木誠、岡真優子、尾関百合子、原田誠、田丸亜貴、立石善隆、西内由紀子、小林和夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第7回感染症沖縄フォーラム
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20090212-14
• [学会発表] Mycobacterial DNA-binding protein-1の新機能-鉄の酸化活性と貯蔵性- (2009)
  • 著者名/発表者名: 岡真優子、高塚正樹、尾関百合子、吉村満美子、小林和夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第7回感染症沖縄フォーラム
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20090212-14
• [学会発表] 低酸素状態でのHIF-1a安定化におけるグルコースの作用機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岡真優子、今岡進、小林和夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-10
• [学会発表] 休眠時における抗酸菌の遺伝子発現解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉村満美子、仁木誠、立石善隆、小林和夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第62回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-11-14
• [学会発表] 抗酸菌は宿主ヒアルロン酸を利用して細胞外増殖を行う (2009)
  • 著者名/発表者名: 平山幸雄、吉村満美子、尾関百合子、田丸亜貴、小倉壽、小林和夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第62回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-11-14
• [学会発表] 結核菌感染における制御性T細胞の役割検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 尾関百合子、菅原勇、岡真優子、小林和夫、松本壮吉
  • 学会等名: 第62回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-11-14
• [学会発表] 気道ヒアルロン酸を利用した、結核菌の感染と増殖のストラテジー (2009)
  • 著者名/発表者名: 松本壮吉
  • 学会等名: 第50回日本熱帯医学学会大会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] MDP1タンパクのマウスT細胞エピトープの解析/Characterization of murine T-cell epitopes in Mycobacterial DNAbinding protein 1 (2008)
  • 著者名/発表者名: SUZUKI Daisuke, NAGATA Toshi, MATSUMOTO Sohkichi, KOIDE Yukiko
  • 学会等名: 第38回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20081201-03
• [学会発表] Proteciton of DNA by mycobacterial DNA-binding protein 1(MDP1) by preventing the ironinduced Fenton reaction (2008)
  • 著者名/発表者名: MATSUMOTO Sohkichi
  • 学会等名: 43th US-Japan, Cooperative Medical Science Program
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 20080729-31
• [学会発表] Mycobacterial DNA-binding protein 1(MDP1)に見いだされたFerritin-super family蛋白質様活性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松本壮吉、尾関百合子、吉村満美子、藤原永年、西内由紀子、立石善隆、小林和夫
  • 学会等名: 第61回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-11-08
• [学会発表] 抗酸菌の薬剤感受性におけるMDP1の調節機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 仁木誠、吉村満美子、松本壮吉、和田崇之、小林和夫
  • 学会等名: 第83回日本結核病学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-04-24
• [学会発表] ヒアルロン酸の結核病巣における産生と局在 (2008)
  • 著者名/発表者名: 平山幸雄、吉村満美子、尾関百合子、菅原勇、青木俊明、西内由紀子、小林和夫
  • 学会等名: 第83回日本結核病学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-04-24
• [学会発表] Mycobacterial DNA-binding protein 1(MDP1)による増殖と細胞壁合成の同調メカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 松本壮吉、尾関百合子、西内由紀子、藤原永年、吉村満美子、小林和夫
  • 学会等名: 第83回日本結核病学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-04-24
• [図書] 人獣共通感染症、木村哲、喜田宏編集、非結核性抗酸菌症改訂版 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西内由紀子、立石善隆、山田毅、松本壮吉
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] Host and bacterial factors that regulate Mycobacterium tuberculosis infection and persistence.(Yamamoto S, Maeyama J, and Takii T editors) (2011)
  • 著者名/発表者名: Niki M and Matsumoto S
  • 出版者: Japan anti-tuberculosis association
• [図書] 分子生物学から見た結核研究の現在、四元秀毅、倉島篤行、結核Up to Date改訂3版四元秀毅、倉島篤行編集 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本壮吉
  • 総ページ数: 183-189
  • 出版者: 南江堂
• [産業財産権] 免疫刺激G9.1の抗結核ブースターワクチン創出への応用 (2011)
  • 発明者名: 伊保澄子、前山順一、松本壮吉、山本三郎
  • 権利者名: 国立大学法人福井大学、国立感染症研究所、公立大学法人大阪市立大学、日本ビーシージー製造株式会社
  • 産業財産権番号: 用途特許、特願2011-080646
  • 出願年月日: 2011-03-31
• [産業財産権] MDP1による微生物を凝集および/または沈殿させる方法 (2009)
  • 発明者名: 松本壮吉、山本法明
  • 権利者名: コニカミノルタホールディングス株式会社
  • 産業財産権番号: 用途特許、PCT/JP2009/061819
  • 出願年月日: 2009-06-29
  • 外国
• [産業財産権] 遅発育性抗酸菌ポリペプチド (2009)
  • 発明者名: 山田毅、松本壮吉
  • 権利者名: 大塚製薬株式会社、山田毅、松本壮吉
  • 産業財産権番号: 物質特許、特許第4415200号
  • 取得年月日: 2009-12-04