研究課題
HIVを含むレトロエレメント(レトロウイルスやレトロトランスポゾンの総称)の増殖は、ヒトの各細胞内において発現している宿主防御因子APOBEC3ファミリー(ヒトではAとB、 C、 DE、 F、 G、 Hの7種ある)によって制御(あるいは阻止)される。本研究は、APOBEC3が、どのような分子メカニズムでレトロエレメントの複製を抑制するのか、あるいは、その特異性を決定する要因は何であるのかを解明することを目的とし研究を行っている。一連の研究を通して、レトロエレメントに対する生体防御機構を利用した感染症治療や病態解析やその応用に貢献できる基礎を築きたいと考えている。当該年度では、初年度において発現・精製した7種のAPOBEC3タンパクを利用して生化学的・酵素学的特性の決定に取り組み、当初の目標を概ね達成した。当各年度の研究結果を概説すると、酵素反応における基質特異性として、1)APOBEC3GとAは、塩基配列CCCを、それ以外はT(orC)TCをモチーフにし、2)脱アミノ化される塩基はdCのみで、5位にメチル化されたCは基質にならない、などが明らかになった。核酸結合は、7種共通して一本鎖核酸に特異性があるが、その結合力(解離定数)に大きな違いがあることが明らかになった。これらの得られた生化学的結果を基に考察すると、抗レトロエレメント効果は核酸結合能力と大きく相関していることが示唆された。次年度、さらに詳細な分子メカニズムを紐解くために、作製した各APOBEC3を利用して、逆転写伸長反応系と組み合わせて試験管内複製再構築系における阻害メカニズム解析したいと考えている。
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