研究課題
ヒトの細胞内で発現している宿主防御因子APOBEC3ファミリー(APOBEC3にはAとB、C、DE、F、G、Hの7種ある)は、レトロウイルスやレトロトランスポゾン(総称して、レトロエレメント)の複製を強力に抑制することが、近年分かってきた。各APOBEC3のレトロエレメントの増殖阻害効果は特異性があることが分かっている。しかし、その分子機序が未だ明らかになっていない。そのため、本研究では、APOBEC3によるレトロエレメントの複製の抑制メカニズムとその特異性を決定する要因を解明する研究を行った。該年度では、発現・精製した7種のAPOBEC3タンパクおよびその変異型APOBEC3(酵素活性欠損型)を利用して生化学的・酵素学的特性の決定に取り組み、抗レトロウイルス作用機序に繋がる生化学的特性を明らかにした。特に、APOBEC3ファミリーの核酸結合では、7種共通して一本鎖核酸に特異性があるが、その結合力(解離定数)に大きな違いがあり、抗レトロエレメント効果は核酸結合能力と大きく相関していることが示された。さらに、HIV-1などの逆転写伸長反応系と組み合わせて試験管内複製再構築系における阻害メカニズムを解析した結果、核酸結合による促進的多量体形成能(多量体形成と核酸結合のの協調的結合反応)が抗ウイルス効果に重要な働きを示すことが示された。以上のことから、APOBEC3ファミリーの抗レトロエレメント作用機序は、タンパクのユニークな核酸への結合様式が深く関与していることが明らかになった。
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