UNC93b1によるTLR7, TLR9反応性のバランス制御機構の解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590528
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 伸一郎 東京大学, 医科学研究所, 助教 (90361625)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: Toll-like receptor / 核酸認識 / ノックインマウス / LC-Ms/Ms解析

研究概要

DNAを認識するTLR9とRNAを認識するTLR7の応答性のバランスをとるメカニズムが存在することを明らかにした。そしてそのバランスを調節しているのがUNC93b1のN末端に存在するPDZ binding domainであり、そのPDZ binding domainを壊す1アミノ酸置換のノックインマウスはTLR7の反応性が増強して、TLR9の反応性は減弱していた。ノックインマウスは、1年以内に75%のマウスが死亡した。マウスの脾臓は著しく肥大しており、全身性の炎症が確認された。そして、肝臓に塞栓が起こることで、肝障害でマウスは死に至ることが明らかとなった。ノックインマウスはTLR7のノックアウトマウスと交配することで病態が消失することから、TLR7の反応性の増強がその病態と関わっていることが示唆された。これらの結果よりUNC93b1のPDZ binding domainを介したTLR7の抑制機構のvivoにおける重要性を示した。次にこのUNC93b1に会合してTLR7とTLR9の反応性を調節する分子を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating TLR7-and TLR9-trafficking (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukui R, Saitoh S, Kanno A, Onji M, Shibata T, Ito A, Onji M, Matsumoto M, Akira S, YoshidaN, & Miyake K
  • 雑誌名: Immunity 巻: 35 ページ: 69-81
• [雑誌論文] Unc93B1 biases Toll-like receptor responses to nucleic acid in dendritic cells toward DNA-but against RNA-sensing (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukui R, Saitoh S, Matsumoto F, Kozuka-Hata H, Oyama M, Tabeta K, Beutler B, & Miyake K
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 206 ページ: 1339-1350
• [学会発表] 幕張メッセタイトル: TRAMの分子動態と抗原提示プラットホーム (2011)
  • 著者名/発表者名: 谷村奈津子
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] 幕張メッセタイトル: UNC93 homolog B1はTLR7とTLR9の反応性を相反的に制御し、致死的な自然炎症から生体を防御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 福井竜太郎
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] UNC93b1を介したToll-like receptor(TLR) 7と9の制御 (2009)
  • 学会等名: 第18回内毒素・LPS研究会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2009-06-20
• [図書] Innate Immune Regulation and Cancer Immunotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, S
  • 総ページ数: 39-49
  • 出版者: Toll-like Receptors and Their Regulatory Mechanisms
• [図書] Regulatory molecules required for nucleotide-sensing Toll-like receptors (2009)
  • 著者名/発表者名: Saitoh S, & Miyake K
  • 総ページ数: 227
  • 出版者: Immunol. Rev
• [図書] Chaperones and transportproteins regulate TLR4 trafficking and activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Saitoh S
  • 総ページ数: 214
  • 出版者: Immunobiology
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/index.html
• [産業財産権] UNC93b1遺伝子改変マウスの確立とその応用 (2010)
  • 発明者名: 三宅健介,齊藤,伸一郎福井,竜太郎
  • 権利者名: 三宅健介
  • 産業財産権番号: 特許、61/372191
  • 出願年月日: 2010-08-10